[发明专利]苯基哌嗪类化合物及其应用

说明书

本发明涉及苯基哌嗪类化合物及其应用，具体地涉及式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。本发明的苯基哌嗪类化合物，与单独施用放射线或单独施用对比例化合物相比，施用放射线后施用本发明的联合物在体内具有显著疗效，且大鼠均状态良好，具有较高的安全性，

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及苯基哌嗪类化合物及其应用。

背景技术

放射治疗方法为一种局部治疗恶性肿瘤的方法，该方法涉及应用电离辐射作为治疗的一部分来控制或杀伤恶性细胞，电离辐射使暴露组织的DNA损伤而导致细胞死亡，可以使正常器官和组织得以保留，所以通过该方法治疗的患者数量迅速增长，据估计，大约有三分之二的癌症患者接受放疗。放疗可治疗多种类型的癌症，也可用作辅助疗法的一部分，用以防止肿瘤手术后复发。癌症的种类或尺寸与状态对放疗的响应度不同：高度放射敏感的癌细胞如白血病、大多数淋巴瘤和生殖细胞肿瘤等可被中等放射剂量迅速杀伤，但一些类型的癌症(例如乳腺癌和黑色素瘤)是高度耐放射的并且无法通过在临床实践中安全的放射剂量治愈；大体积的肿瘤对放射的响应不及小体积的肿瘤或微观疾病。此外，一些肿瘤还容易对放射性治疗产生抵抗，从而使采用放射性治疗这种肿瘤时效果很差。

目前，临床上可应用的放射增敏剂由化学或药学物质组成，在放射疗法中与照射一起实施时可提高治疗效果，其包括卤化嘧啶和低氧细胞放射增敏剂(例如，参见《反射学工作者的放射生物学》(Radiobiology for the Radiologist)(第四版)，Eric J.Hall等，J.B.Lippincott Company(“Radiobiology for the Radiologist”，Muneyasu Urano译，Shinohara shinsha Inc.))。作为卤化嘧啶，已知5-碘代脱氧尿嘧啶核苷等。此外，作为低氧细胞放射增敏剂，已知misonidazol等。但是，这些已知的放射增敏剂存在有待解决的问题，例如胃肠道功能失调、外周神经毒性和其它副作用问题，很少用于实践中。

现有的化疗剂通常引起明显的毒副作用，因此，需要开发新的能够增加癌症放射疗法疗效的放射增敏剂，以使用较低的放射线剂量达到治疗效果，且具有临床上可接受的毒性。

发明内容

本发明的一个目的是提供了式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：

其中：

R₁、R₂各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、芳基和杂芳基；

X₁、X₂各自独立地为N或CR₃，其中，R₃选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、芳基和杂芳基；和

m、n各自独立地为0、1、2、3或4。

本发明的另一个目的是提供制备本发明的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法。

本发明的再一个目的是提供包含本发明的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体和药学可接受的载体的组合物。

本发明的还一个目的是提供本发明的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

针对上述目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：