[发明专利]评价葡萄糖激酶激活剂治疗糖尿病疗效和安全性的方法

说明书

本发明提供了评价葡萄糖激酶激活剂治疗糖尿病的疗效和安全性的方法。本发明涉及到随机、双盲、安慰剂对照、四交叉、四周期自身对照方法和持续性血糖检测(CGM)技术，本发明以每个受试者作为自身对照，有效避免个体间差异带来的偏差，明显减少样本数量，增加了研究结果的精确性、可靠性，能够更好地评价剂量‑暴露‑效应之间的关系。利用本发明所述方法能够明确PB‑201在中国2型糖尿病人群中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学特征，并选择出合适的剂量进行评价，明确药物的量效关系，发现PB‑201可显著降低血糖并呈剂量依赖性，降低患者在给药后出现低血糖的风险，增加血糖在目标范围内时间，同时明确了100+100mg PB‑201为更合适的临床Ⅲ期治疗剂量。

技术领域

本发明涉及评价葡萄糖激酶激活剂治疗糖尿病患者的疗效和安全性的方法。

背景技术

糖尿病由于其增加的流行率及相关的健康风险而成为主要的公共健康问题。糖尿病主要分为1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，T1MD)和2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，T2MD)。T2MD患者的典型临床症状是高血糖，是由胰岛素耐受性和胰岛素分泌受损引起的，高血糖会引起相关的发血管和微血管的并发症，控制血糖水平是治疗该病症的主要手段，目前二甲双胍作为T2MD的治疗药物已经广泛应用，并且有多种其他降糖药物可选择，但是在服药的患者中仅有一部分患者能够达到理想血糖状态，且由于β细胞功能的进行性下降，继发性失败在服用上述药物的患者中很常见。此外，上述药物都存在一定的副作用和风险，一定程度上会影响患者的生活质量，还会影响治疗的选择和效果。

已糖激酶(HK)是人体葡萄糖代谢途径中的第一个限速酶，葡萄糖激酶(GK)作为HK家族中的一员，在维持血糖稳定方面具有至关重要的生理作用，当体内血糖升高并超过正常范围时GK被激活，通过增加胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖的利用双重作用机制来降低血糖，当血糖降低时，GK活性则随之降低。葡糖激酶激活剂(Glucokinase activator，GKA)，能够在血糖浓度升高的情况下激活GK，以葡萄糖依赖性方式增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌、提高肝脏葡萄糖摄取以及减少肝脏葡萄糖输出，从而调节血糖稳态。到目前为止，已经开发了多个GKA，然而，目前仅在全球范围内研究了四种候选药物(例如TTP399、dorzagliatin、globalagliatin和PB-201)，大多数葡萄糖激酶激活剂没有进入后期开发阶段，存在着随着时间的推移疗效丧失和安全问题，如出现低血糖、高脂血症和肝功能损害等不良作用。因此，设计和开发一种能够针对葡萄糖激酶激活剂评价其在治疗糖尿病患者中的疗效和安全性的方法是亟需解决的问题。

PB-201为一种新型葡萄糖激酶部分激活剂(GKA)，同时作用于肝脏和胰腺。相较于肝脏选择性GKA，疗效更佳，预期不会因肝细胞核内葡萄糖激酶的过度耗竭而出现疗效降低的情况，预期也不会导致转氨酶及甘油三酯的明显增高。PB-201作为部分激动剂，与葡萄糖激酶的结合和解离较快，药效呈现瞬时启动/消失的特点，对低血糖的敏感性好，因而起效缓和，效能适中，且低血糖风险低。PB-201在境外已完成非临床及七项I期和两项II期临床研究，共有565例T2DM受试者至少接受一次PB-201给药，结果显示PB-201能够降低T2DM患者的HbA1c水平，且在研究的剂量范围内具有较好的安全耐受性。基于PB-201已完成的临床研究，本发明旨在提供一种方法能够确定最佳的PB-201剂量，以用于未来的验证性试验，并评估PB-201在未接受药物治疗的T2DM中国患者中的以明确PB-201在中国2型糖尿病人群中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学特征，并选择出合适的剂量进行评价，明确药物的量效关系。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了评价葡萄糖激酶激活剂治疗糖尿病患者的疗效和安全性的方法，所述方法采用随机、双盲、安慰剂对照、四交叉、四周期自身对照设计方法，并利用持续性血糖检测(CGM)技术，该方法能够明确葡萄糖激酶激活剂在中国2型糖尿病人群中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学特征，并选择出合适的剂量进行评价，明确药物的量效关系。

(二)技术方案