[发明专利]开环葫芦脲磷酸盐化合物及其制备和在药物增溶中的应用

说明书

本发明公开了一种开环葫芦脲磷酸盐化合物及其制备和在药物增溶中的应用，所述开环葫芦脲磷酸盐化合物为一种磷酸官能团化的开环葫芦脲化合物，由羟基取代的苯环、亚磷酸三乙酯和脲四聚体为主要原料，通过一系列取代、缩合反应得到。相较于现有技术中已有的磺酸基、胺基、羧基取代的开环葫芦脲化合物，其表现出更优良的溶解性和增溶能力，在药物制剂领域有极大的应用潜力。

技术领域

本发明属于开环葫芦脲化合物，具体涉及一种磷酸官能团化开环葫芦脲结构，更具体的，涉及一种开环葫芦脲磷酸盐化合物及其制备方法，以及其作为增溶剂在药物制剂领域的应用。

背景技术

制剂中的活性药物成分(API)按照生物药剂学分类系统可以分为四类：①高溶解性高渗透性药物，②低溶解性高渗透性药物，③高溶解性低渗透性药物，④低溶解性低渗透性药物。根据文献报道，目前在研的40～70％新化学实体都属于第②类药物。为了解决药物的溶解性问题，制剂工业发展了诸多技术，例如成盐、共晶、前药等。其中，超分子主体通过非共价键作用包裹药物分子形成的包合物，不仅能够改善药物的水溶性，还能够提高药物的稳定性、生物利用率等性质，故而能作为增溶剂用于药物制剂的配方中。目前，已有不少超分子主体被收录于药典作为药用辅料使用，例如羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)等。

开环葫芦脲是一类新型的超分子主体，由Isaacs小组于2010年率先合成并报道，该类羧基官能团化开环葫芦脲结构得到了单晶X射线衍射的确认(J.Org.Chem.2010,75,4786-4795)。该类开环葫芦脲的结构特征是：一个中间的C型甘脲四聚体分子骨架，两个末端取代的芳香环，四个羧酸阴离子取代的烷基侧链。相较于传统的葫芦脲，开环葫芦脲的稠合多环骨架能够像手一样弯曲，包裹不同尺寸的药物分子。其后，该小组又陆续报道了磺酸基(Nat.Chem.2012,4,503-510)、胺基(Org.Biomol.Chem.2014,12,2413-2422)取代的开环葫芦脲化合物。不同取代基团、烷基侧链和芳香环的开环葫芦脲的溶解性有显著差异，还会影响其对各种药物的包合能力和增溶能力。

现有的开环葫芦脲具有如下所示的结构通式I：

其中，芳香环Ar为苯环或萘环，侧链长度n为1～3，取代基团R为-COO^-、-SO₃^-、-NH₃⁺等。但是目前已知的开环葫芦脲的溶解性有限，限制了其应用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于在上述通式I的基础上，改变化合物结构，得到具有更优良的溶解性和增溶能力的类似物。

为了实现上述目的，本发明的技术方案具体如下：

本发明提供了一种开环葫芦脲磷酸盐化合物，其结构如通式II所示：

其中，M为金属元素，n为1、2或3。

优选地，所述M为K、Na或Li。

本发明还提供了制备上述开环葫芦脲磷酸盐化合物的方法，包括以下步骤：

S1、化合物A与四溴化碳、三苯基膦发生取代反应得到化合物B；

S2、化合物B与亚磷酸三乙酯发生取代反应得到化合物C；

S3、化合物C与脲四聚体进行缩合反应，淬灭纯化后得到磷酸酯官能团化开环葫芦脲化合物；

S4、磷酸酯官能团化开环葫芦脲化合物与三甲基溴硅烷反应脱去酯基后，再与无机碱的水溶液反应，即得开环葫芦脲磷酸盐化合物；

所述化合物A、B、C的结构式分别为：

式中，n为1～3。