[发明专利]地塞米松环氧水解物的精制方法

说明书

本发明涉及甾体的提纯精制领域，更具体地，本发明涉及一种用于精制地塞米松环氧水解物的方法。该方法可以简单稳定地获得纯度达到99.5％以上，单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.5％的8DM，同时保证8DM精品的收率达到90％以上。

技术领域

本发明涉及甾体的提纯精制领域，更具体地，本发明涉及一种用于精制地塞米松环氧水解物的方法。

背景技术

8DM(9β,11β-epoxy-17,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione)，也称为地塞米松环氧水解物，是甾体药物化学的重要中间体之一，8DM的CAS号为：24916-90-3，分子式为：C₂₂H₂₈O₅，分子量为：372.46，其结构式如下所示：

8DM是合成地塞米松和地塞米松系统产品的重要中间体。地塞米松系列产品作为非常重要的皮质激素，在临床上广泛应用于治疗皮肤病、风湿性疾病、严重过敏、哮喘等。

目前，8DM生产工艺的最后一步多采用发酵工艺，通过发酵工艺得到的8DM纯度不高，需要进行进一步精制。现有技术均采用两溶剂体系的精制方法，经过精制后的8DM中仍存在较大量的未知的单个杂质，且杂质的结构复杂，难以确证进行结构确证，不利于杂质研究。

专利公布文本CN110157764B中提到了8DM的提取精制条件，将8DM粗品加入到精制瓶中，采用20V-30V二氯甲烷/丙酮加热，回流30分钟后，减压浓缩至1V-3V丙酮，降温到20℃以下，进行抽滤获得湿精品，湿精品干燥，获得8DM精品。上述精制方法选择了二氯甲烷/丙酮的混合溶剂作为溶剂，其中二氯甲烷和丙酮混合比例为4∶1至4∶3；得到的8DM精品HPLC纯度≥99.0％，单个杂质均小于0.5％，该方法纯化得到的8DM的单杂较大，作为原料药的起始物料进行注册申报的风险较大。

专利申请公开文本CN109369768A实施例中8DM粗品在二氯甲烷和甲醇体系蒸馏除去二氯甲烷，降温至-10℃，保温3-5小时后过滤，洗涤，于35℃真空干燥，制备得到的8DM纯度最高可达98.7％，未提供单杂情况。

专利公布文本CN108864240B提供了一种地塞米松环氧水解物的提纯方法，该方法包括如下步骤：将含8DM的母液浓缩至干后，溶于酯类溶剂中，得混合液A；将所述混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得8DM络合物；将所述8DM络合物依次经水洗和干燥处理，得到8DM粗品。所述8DM粗品经精制后得到8DM精品。通过该方法可实现母液中8DM的分离提纯，回收所得的8DM纯度达到93％以上，最高可达98.5％以上，未提供单杂情况。

专利申请公开文本CN108395465A公开了一种地塞米松环氧水解物的合成方法，以氯仿、甲醇作为精制溶剂，得到的8DM纯度≥99％，单杂≤0.3％。

通过现有技术中的精制方法获得的8DM中均存在大于0.1％的杂质，而在原料药注册申报过程中大于0.1％的杂质需要进行杂质研究，不利于以8DM作为起始物料来制备的原料药的注册申报。

因此，本领域亟需一种地塞米松环氧水解物(8DM)的精制方法，该方法可以去除目前主流的8DM发酵工艺和化学合成工艺质中较大量的未知单杂和已知单杂，提供高纯度的8DM，以利于8DM作为起始物料的原料药进行注册申报。

发明内容

如上所述，现有的地塞米松环氧水解物的精制方法，制备获得的地塞米松环氧水解物纯度不够高，含有大于0.1％的单个杂质。因此，本领域亟需一种地塞米松环氧水解物的精制方法，可以去除8DM中大于0.1％的单个杂质，提供高纯度的8DM。

因此，在第一方面，本发明提供了一种地塞米松环氧水解物的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括以下步骤：