[发明专利]一种芳香化合物、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种芳香化合物、其制备方法及其应用。本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物在NASH疾病模型的动物实验中展现了良好的安全性、耐受性和对小鼠肝脏脂肪的降低作用以及治疗NASH的潜在疗效。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种芳香化合物、其制备方法及其应用。

背景技术

甲状腺是位于颈部基部的蝴蝶状器官。甲状腺释放控制人体基础新陈代谢的激素，即甲状腺激素，因而控制我们身体使用能量的方式。甲状腺激素调节重要的身体功能，包括：呼吸，心率，中枢和周围神经系统，体重，肌肉力量，月经周期，体温，胆固醇水平等等。

甲状腺激素受体(THR)受体属于可以被甲状腺激素T3诱导表达的核受体超级家族。甲状腺激素受体的主要亚型THRα-1，THRβ-1和THRβ-2主要负责介导甲状腺激素作用，对人体生长发育和新陈代谢至关重要。THRβ-1在所有组织中广泛表达，但在脑，甲状腺，肝脏和肾脏中比较突出，而THRβ-2主要在脑下垂体前叶，脑下丘，视网膜，发育中的脑和内耳中以组织特异性方式表达。

甲状腺激素的生理作用几乎影响到每个器官系统。临床上，这些影响表现为脂质代谢的改变和对心血管发育的效应。甲状腺激素具有降低胆固醇，改善血脂特征和治疗肥胖等有益作用。甲状腺激素类似物能够通过降低低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇，增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇再摄取，刺激反向胆固醇转运和降低血浆甘油三酯等，改善脂质谱。

由于THRβ-1是肝脏中主要的甲状腺激素受体的同工型，如果THRβ-1的正常活性被其突变体抑制，可以推测其导致代谢异常。此外，甲状腺激素也调节载脂蛋白B。载脂蛋白B是极低密度脂蛋白(VLDL)的主要蛋白质成分。一些研究结果表明，除了刺激脂质氧化途径外，甲状腺激素抑制脂质液滴作为脂质储存的途径，并促进脂质液滴作为VLDL的脂质体的部分分泌。

研究表明与甲状腺功能完全正常的患者相比，甲状腺功能低下的患者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和晚期纤维化的比例明显较高(NASH，52.4％vs 37.2％；晚期纤维化，21.0％vs 10.6％；P＜0.01)。此外，与甲状腺功能低水平的患者相比，亚临床甲状腺功能减退患者的NASH和晚期纤维化患者明显增多(NASH，57.6％vs 48.8％；晚期纤维化，25.4％vs17.9％；P＜0.01)。NASH患者的血清促甲状腺激素水平明显高于正常组。另外，甲状腺功能检查证实慢性肝病患者存在着几种甲状腺功能异常。此外，甲状腺功能减退与NASH和与之相关与其它已知的代谢危险因素无关，即甲状腺功能减退是导致NASH的一个独立危险因素。

如果能将甲状腺激素过量的有害影响与对降低胆固醇和血脂的潜在有益作用分开，就有希望开发获得强效的新型药物。考虑到非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和NASH大致三个阶段的发展历程：即脂肪沉积，肝炎-肝细胞死/凋亡，纤维化/肝硬化，其治疗策略应该包括至少三个方面：即降低或消除肝脂肪沉积；控制和压制持续的肝区炎症/减少肝细胞死亡；阻止纤维化进展或降解已形成的纤维/细胞外基质以逆反纤维化过程。这三个方面中，又以降低或消除脂肪沉积，控制和压制持续的炎症/减少肝细胞死亡为重中之重。NAFLD/NASH从根本上讲是一个代谢综合症，与脂肪代谢紊乱，胰岛素抵抗/2型糖尿病等密切相关。同时，这些代谢紊乱和脂肪沉积导致炎症；炎症则导致肝细胞死/凋亡；而肝细胞死/凋亡自然发展导致纤维化/肝硬化。目前处于Ⅲ期临床试验阶段的药物绝大多数均以降低或消除脂肪沉积/变性，控制和压制持续的炎症/减少肝细胞死亡为药理作用机制。