[发明专利]一种免疫检查点抑制剂及应用

说明书

本发明属于药物技术领域，公开了一种免疫检查点抑制剂及其应用，将ZG16蛋白和lectin短肽用作免疫检查点抑制剂及制备与抗PD‑L1、抗PD1和CTLA4、CD40基因的治疗的疾病相关的药物，本发明所采用的ZG16是胃肠道中天然存在的蛋白质，由于蛋白质是天然存在于胃肠道中的，因此与常规治疗相比，预期具有较少的副作用；实验表明ZG16作为一种免疫检查点抑制剂，通过阻断PD1和CTLA4和调节CD40基因的表达来激活T细胞，从而实现对肿瘤疾病及抗PD‑L1、抗PD1和CTLA4、CD40基因治疗的相关疾病的治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种免疫检查点抑制剂及应用。

背景技术

随着黑色素瘤治疗的初步成功，通过抗体为基础的 PD-1/PD-L1阻断癌症免疫疗法为治疗多种晚期和转移癌提供了重大突破性进展，已迅速成为多种实体癌症的主要治疗方法，包括一部分结直肠癌。免疫疗法包括两种程序性细胞死亡1(PD-1)抑制剂，如pembrolizumab 和 nivolumab，对于包含高度微卫星不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者显示出很好的疗效。研究表明，多个免疫检查点分子，包括 PD-1，PD-L1，CTLA-4，LAG-3，在 MSI-H 结直肠癌中高度表达。

目前，FDA批准的免疫检查点封闭抗体分为两大类: 一类是针对细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)，另一类是针对细胞毒性T细胞抗原4(CTLA-4)的CTLA-4。目前上市的PD-L1位点结合抗体atezolizumab, durvalumab, BMS-963559, andavelumab，其原理为通过与PD-L1不同的结合位点结合来实现与 PD-1的结构性竞争以阻断PD-1/PD-L1的相互作用。

然而，PD-1/PD-L1阻断癌症免疫疗法存在以下问题：第一，免疫检查点封闭抗体主要是针对某一个单一免疫检查点相关分子。第二，在这些治疗性抗体取得良好的肿瘤抑制疗效的同时，仍有其特殊的结构限制性：由于抗体药物体积较大，其组织/肿瘤渗透性较差。因此，开发低分子量蛋白质药物或调节 PD-1/PD-L1信号，特别是同时结合PD-1、PD-L1、CTLA-4等多个的小分子药物是治疗结肠癌在内的实体肿瘤的发展方向，小分子调节剂和抗体药物联合治疗可能是通过完全阻断PD-1/PD-L1治疗实体肿瘤的一个很好的选择。第三，糖基化也可以影响一些主要免疫检查点分子的结构和功能。例如，N-糖基化通过减少它的蛋白酶降解来稳定细胞程式死亡-配体1（PDL1），并因此增强其免疫抑制活性。阻止肿瘤相关糖基化与抑制性免疫受体的相互作用可作为肿瘤的一种治疗方法。采用针对肿瘤糖基化的特异性凝集素受体，选择性抑制糖基化和凝集素的相互作用，可以作为肿瘤的一种新的免疫疗法，目前还需要进行更深入的研究。

我们的实验数据表明， ZG16可以通过其凝集素结构域直接与糖基化PD-L1结合。其次通过实验还进一步验证了 ZG16在结肠癌细胞中的过表达影响检查点分子的基因表达，包括 CD40，PD1和 CTLA4。并且ZG16可能作为一种免疫检查点抑制剂，通过阻断 PD1和CTLA4基因的表达及调节CD40基因来激活 T细胞。

发明内容

本发明的目的在于提供一种免疫检查点抑制剂及应用。

为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案是：

一种免疫检查点抑制剂，所述抑制剂为至少含有lectin短肽和ZG16蛋白中的一种，所述lectin短肽和ZG16蛋白具有SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。

所述免疫检查点包括PD-L1、PD1、CTLA4和CD40中的任一种或两种以上。

所述的免疫检查点抑制剂在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

在应用时，将免疫检查点抑制剂与化疗药物组合使用。