[发明专利]一种制备吲哚布芬的方法

说明书

本发明公开了一种合成吲哚布芬的方法，包括在2‑(4‑硝基苯基)丁酸的甲醇溶液中加入邻羧基苯甲醛和硼氢化钠等试剂，最终反应生成吲哚布芬；本发明方法避免了最后锌粉还原反应中产生的过度还原或还原不彻底的杂质，使反应的纯化过程更简单，后处理简易，且原料价格低廉，降低了物料成本。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及吲哚布芬的制备方法。

背景技术

随着社会的进步，人们生活水平的不断提高，膳食结构的改善及劳动强度的降低，社会老龄化的加剧等因素，心脑血管疾病的高危人群也在不断增加。而大多数心脑血管疾病斗鱼血栓形成和血栓栓塞有着密切的关系，导致血栓形成的因素有很多，如血小板聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成等。因此，寻找高效低毒的抗血小板聚集药物，能有效的减少心脑血管疾病的发病率和死亡率。

吲哚布芬(Indobufen)，化学名2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，是由美国辉瑞公司研发的一种外消旋体混合物，由意大利FarmfaliaCarlo Erba,S.P.A首先研制成功，并于1984年8月在意大利(ICH成员国)首先上市。吲哚布芬作为新一代非类固醇类强效抗血小板聚集药物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。它可使外周血管病变患者及间歇性跛行患者的微循环参数和行走距离明显改善，在冠状动脉分流术及股动脉分流术后预防在阻塞方面，与阿司匹林加潘生丁效果相同；在血液透析时它能显著减少透析膜上的血小板沉积物。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。

高学民等在《抗凝药吲哚布芬的合成》(中国医药工业杂志，1989,20(11))、发明专利CN106631974A、发明专利CN110229075A、发明专利CN101914055A中公开的吲哚布芬制备路线可总结为图3所示：

以2-(4-硝基苯基)丁酸为原料，采用铁粉还原、催化加氢或水合肼还原成2-(4-氨基苯基)丁酸，然后再与邻苯二甲酸酐在酸性条件下环化，最后使用锌粉与氯化氢气体进行还原，经过乙醇重结晶处理可得到吲哚布芬。然而最后锌粉还原反应中无法避免地产生过度还原或还原不彻底的杂质，且难以除去，导致最终产物纯度较低。

发明内容

本发明的目的在于，克服上述现有技术的不足，提供了一种吲哚布芬的新的合成方法，不仅工艺路线简单，从工业化角度考虑，有操作简单、原料廉价等诸多优点，用此方法生产的中间体纯度很高，很容易得到满足药典要求的吲哚布芬。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种合成吲哚布芬的方法，合成路线如图2所示。

进一步的，一种合成吲哚布芬的方法，包括以下具体步骤：

1.化合物2的合成

将2-(4-硝基苯基)丁酸(化合物1)溶于甲醇中，加入浓硫酸，搅拌下加热回流反应；

较佳的，化合物1与甲醇的用量比例为1︰10(W︰V)；浓硫酸与化合物1 的用量比例为0.1︰1(V︰W)。

2.化合物3的合成

化合物2溶于溶剂A中，加入金属还原剂，在室温下加入酸，反应结束后除去溶剂，加入水和乙酸乙酯，加入碳酸钠固体将pH调至8左右，分液，水层再使用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩滤液，即得化合物3；

较佳的，化合物2与溶剂A的用量比例为1︰10(W︰V)；酸与化合物2的用量比例为5︰1(V︰W)；金属还原剂的用量为3.5eq。

较佳的，所述金属还原剂为：还原铁粉、锌粉和铝中的一种或者几种，优选还原铁粉。