[发明专利]一种喹啉化合物的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，具体明提供了一种如式I所示的喹啉化合物的合成方法，包括，在NMP中，在有机酸催化下，将2，4‑二氟苯甲醛与式II所示的喹啉化合物中间体接触，反应，即得，该方法不仅可以实现均相反应，明显提高喹啉化合物的产率，而且也大大提高了粗品纯度(粗品收率高达95％以上，纯度高达94％以上)，降低纯化难度，操作方便，有利于工业规模化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种喹啉化合物的合成方法。

背景技术

喹啉类化合物常被用于治疗恶性肿瘤，例如中国专利文献CN102977014A在说明书中记载了具有式I的化合物及其盐，说明书中记载了其可用于抑制肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞、恶性胶质母细胞瘤细胞等多种肿瘤细胞。

式II所示的化合物作为式I所示喹啉化合物的重要中间体，现有技术中式I所示喹啉化合物通常采用式II所示的化合物在异丙醇的环境下，回流反应，抽滤获得。然而该工艺的产物收率仅为60％左右，难以有效提升，造成资源的严重浪费，不利于工业化生产，而且产物经过滤后残留较多反应副产物，纯度低下，自该路线公开至今，并没有人关注此位置的改进。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的喹啉化合物的合成方法存在的收率、纯度低下的缺陷。

为此，本发明提供了一种如式I所示的喹啉化合物的合成方法，包括，

在NMP中，在有机酸催化下，将2，4-二氟苯甲醛与式II所示的喹啉化合物中间体接触，反应，即得；

其中，NMP为N-甲基吡咯烷酮。

作为优选的实施方式，所述有机酸选自乙酸、对甲苯磺酸和乙二酸中的至少一种。

作为优选的实施方式，2，4-二氟苯甲醛与式II所示的喹啉化合物中间体的摩尔比为2.8-3.2：1.0。

作为优选的实施方式，式II所示的喹啉化合物中间体的质量与NMP的体积比为1.0kg：5.0-8.0L。

作为优选的实施方式，所述的合成方法具体包括如下步骤：

(1)将2，4-二氟苯甲醛、NMP和有机酸混合，得到混合液；

(2)将步骤(1)得到的混合液与式II所示的喹啉化合物中间体混合，反应，制得式I所示的喹啉化合物。

作为优选的实施方式，步骤(1)中，在搅拌下混合，混合温度为20-30℃，时间为0.5-1h。

本发明中，室温指的是20-30℃。

作为优选的实施方式，步骤(2)中，在搅拌下反应，反应温度为35-45℃，时间为6-16h。

作为优选的实施方式，在反应之后还包括对反应液进行提纯的步骤。

作为更优选的实施方式，在提纯步骤中，采用碱性水溶液调节反应液的pH为9-10，析晶，过滤，收集固体，干燥，制得式I所示的喹啉化合物粗品。

可在室温下或者低于室温的条件下析晶，作为优选的实施方式，在搅拌下析晶，析晶过程的温度为0-30℃，时间为4-6h。

作为优选的实施方式，所述碱性水溶液选自质量百分数为5％-15％％的碳酸钠的水溶液。

作为优选的实施方式，在提纯步骤之后还包括取式I所示的喹啉化合物粗品，加入水混合，固液分离；取固体，加入四氢呋喃，加热溶解；然后加水混合，降温，固液分离，取固体干燥，制得式I所示的喹啉化合物纯品。