[发明专利]一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法

说明书

本发明涉及一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法。本发明以3,5‑二甲氧基苯乙酸为原料，先将3,5‑二甲氧基苯乙酸进行酯化反应保护羧基，随后进行傅克酰基化反应，再脱去乙基还原成羧基，以此绕过对原料直接进行的傅克酰基化反应，有效地解决现有技术中中间反应收率低的问题，从而大大提升综合产率，实现Cytosporone B的高效合成。本发明提供的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，反应条件更加温和节能，反应试剂更加环保安全，成本更加低廉，同时也节省了总反应时间，在环境效益和合成效率上均具有明显优势。

技术领域

本发明涉及一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，属于化合物合成技术领域。

背景技术

真菌聚酮Cytosporone B是一种分离自植物内生真菌的聚酮类化合物。我们首次发现 Cytosporone B是孤儿核受体Nur77的激动剂，抑制人胃癌BGC-823细胞增殖和促进糖异生；对人肺癌H460和前列腺癌LNCaP细胞均有明显抑制作用。同时Cytosporone B是鼠伤寒沙门菌III 型分泌系统的高效抑制剂，且没有杀菌活性，是研发新型抗感染药物的重要先导化合物。另外，Cytosporone B的多种合成衍生物也被用于研究细胞凋亡、自噬性死亡和代谢调节，其化学合成引起了科学家们的广泛关注。

目前，Cytosporone B一般采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，苄基保护羟基得到3,5-二苄氧基苯乙酮，然后与硫粉和吗啡啉进行Willgerodt-Kindler反应得到3,5-二苄氧基苯乙硫酰胺后一锅煮水解该酰胺得到关键中间体3,5-二苄氧基苯乙酸；然后经酯化、傅克酰基化和脱除苄基反应得到Cytosporone B。但是该方法存在反应条件苛刻，部分反应试剂存在毒性，部分步骤危险系数较高，中间产物的收率低导致综合产率不高，以及生产周期长等问题。

并且，商业化的Cytosporone B售价较高，5mg包装价格从850至1000元不等，其昂贵的售价为开展动物实验带来困难。因此，我们探索了一种既节能环保，又安全高效，同时成本低廉的真菌聚酮Cytosporone B合成方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，包括步骤如下：

(1)将3,5-二甲氧基苯乙酸溶解于乙醇中，在0～4℃下加入浓硫酸，然后在65～75℃下酯化反应25～35min，得到化合物1；

(2)将化合物1溶解于三氟乙酸酐中，在-20～-10℃下加入正辛酸，然后在20～30℃下傅克酰基化反应8～10h，得到化合物2；

(3)将化合物2溶解于乙醇中，在搅拌条件下加入KOH，然后在20～30℃下碱水解反应25～35min，得到化合物3；

(4)在惰性气体保护下，将AlCl₃溶解于甲苯中，然后加入化合物3的甲苯溶液，在105～115℃下醚键断裂反应25～35min，得到Cytosporone A；

(5)将Cytosporone A溶解于乙醇中，在0～4℃下加入浓硫酸，然后在65～75℃下酯化反应25～35min，得到Cytosporone B。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述3,5-二甲氧基苯乙酸和乙醇的质量体积比为1： (8～12)，单位为：g/mL。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述浓硫酸和乙醇的体积比为1:5。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述酯化反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相并水洗2次，无水Na₂SO₄干燥后得化合物 1。