[发明专利]消瘤藤总香豆素在作为和/或制备细胞铁死亡诱导剂中的应用

说明书

本发明公开了消瘤藤总香豆素在作为和/或制备细胞铁死亡诱导剂中的应用，属于医药技术领域。本发明通过实验研究表明：消瘤藤总香豆素能通过提高细胞内ROS和脂质过氧化水平，通过氧化应激及铁代谢途径进而诱导细胞铁死亡；消瘤藤总香豆素能够下调细胞中铁死亡标志蛋白GPX4、xCT、NRF2、FTH1的表达水平，上调NCOA4、DMT1、KEAP1的表达水平。本发明首次公开了消瘤藤总香豆素具有诱导细胞发生铁死亡的作用，可以作为或者用于制备细胞铁死亡诱导剂，本发明为铁死亡诱导剂提供了一种新的天然、高效、安全的药物来源，为肿瘤疾病的治疗提供了一种新的思路。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及消瘤藤总香豆素在作为和/或制备细胞铁死亡诱导剂中的应用。

背景技术

2012年Dixon报道了铁死亡(ferroptosis)为一种铁离子依赖性的非凋亡性细胞坏死。铁死亡是依赖铁离子及活性氧诱导脂质过氧化导致的调节性细胞坏死，其在形态学、生物学及基因水平上均明显不同于凋亡、坏死、自噬等其他形式的调节性细胞坏死，近年来已成为研究的热点。铁死亡的本质是细胞内脂质氧化物的代谢障碍，进而在铁离子的催化下异常代谢，产生大量脂质，破坏细胞内氧化还原平衡，攻击生物大分子，触发细胞的死亡。铁死亡的特征为线粒体嵴消失及膜密度增加，同时表现为细胞质以及脂质活性氧自由基增多。

铁死亡主要是由铁依赖的氧化损伤引起，涉及一系列复杂的生化反应、基因表达和信号传导。铁死亡与神经系统疾病、肿瘤、缺血再灌注损伤、肾损伤、动脉粥样硬化、糖尿病、心脏病等疾病密切相关。大量的研究报道表明铁死亡在肿瘤的发生发展过程中发挥着关键的负性调控作用,研究发现，铁死亡参与肝癌、肾癌、胰腺癌等多种肿瘤的发生发展过程，铁死亡可以有效杀死肿瘤细胞，阻止肿瘤的生长。越来越多的证据表明诱导铁死亡可作为抗肿瘤的重要机制，因此，诱导肿瘤细胞发生铁死亡是一种新型的抗肿瘤治疗策略。

目前已发现的铁死亡诱导剂主要包括以下两类：一类是系统Xc-抑制剂，如Erastin；另一类是GPx4抑制剂，如RSL3。目前发现的天然产物可诱导铁死亡的主要有青蒿素和党参酮类衍生物，天然产物由于其具有药源丰富、副作用小、多环节整体性治疗等优势，更具实用价值。由于目前上市的铁死亡诱导剂较少，具有铁死亡诱导作用的中药或中药提取物报道也比较少，因此，研发新的铁死亡诱导剂对开发抗肿瘤药物具有重要意义。

消瘤藤是绣球花科冠盖藤属植物新毛冠盖藤Pileostegia tomentella Hand. Mazz的全草，属于广西传统瑶药材，目前是广西金秀瑶族自治县瑶医医院肿瘤科用于治疗各种肿瘤的主药。前期研究发现，消瘤藤中的总香豆素部位（total coumarins frompileostegia tomentella, TCPT）为其主要活性部位，具有一定的抗肿瘤作用，但其深入的作用机制还未阐明。而目前消瘤藤总香豆素在作为和/或制备细胞铁死亡诱导剂方面的应用也尚未见有相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供消瘤藤总香豆素在作为和/或制备细胞铁死亡诱导剂中的应用，为铁死亡诱导剂提供一种新的天然、高效、安全的药物来源。

本发明采用的技术方案如下：

消瘤藤总香豆素在作为和/或制备细胞铁死亡诱导剂中的应用。所述的消瘤藤是绣球花科冠盖藤属植物新毛冠盖藤Pileostegia tomentella Hand. Mazz的全草，所述的消瘤藤总香豆素是从消瘤藤中提取得到的。

所述的消瘤藤总香豆素能通过提高细胞内ROS和脂质过氧化水平进而诱导细胞铁死亡。

所述的消瘤藤总香豆素能通过氧化应激及铁代谢途径诱导细胞铁死亡。

进一步的，所述的消瘤藤总香豆素能够下调细胞中铁死亡标志蛋白GPX4、xCT的表达水平，上调NCOA4、DMT1的表达水平。