[发明专利]一种（R）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，属于药物合成中间体制备技术领域，该方法利用廉价易得的2，5‑二氟溴苯和N‑Boc‑吡咯烷酮为原料，格式交换后偶联得到中间体3，中间体3在以面包酵母作为羰基还原酶的不对称还原下得到(S)‑手性醇中间体4，最后经过甲磺酰化关环，再脱Boc(叔丁氧羰基)得到合格目标产物。本发明具有反应条件温和、产品收率高、成本低的优点，能带来较高的经济效益。

技术领域

本发明涉及药物合成中间体制备技术领域，具体涉及到一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法。

背景技术

手性吡咯烷在医药中间体中发挥着重要的作用，可用于合成多种抗癌药物，近年来受体靶点原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂受到了广泛关注，手性吡咯烷结构在许多具有生物活性的抑制剂中都是必要片段。2017年美国临床肿瘤学会公布的抗癌新药Larotrectinib就含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷结构。

手性吡咯烷的合成方法主要是通过化学拆分和手性诱导合成，化学拆分主要是化学合成后利用合适的手性拆分剂对其进行拆分，最后游离得到合格产品，如专利US2016/0137654A1，US2017/0281632A1，主要缺点是另一构型无法利用造成浪费和环境污染，且拆分收率不高，拆分剂贵，多方面造成成本高。

而手性诱导合成常常需要很低的温度(-78℃)，随着温度升高，手性诱导效果会变差，如专利WO2010/033941A1,US2016/0168156A1，公开的一种手性吡咯烷的制备方法，其合成方式如下:

该方法主要是采用(S)-叔丁基亚磺酰胺引入手性来诱导合成手性中间体，在-78℃的条件下利用三乙基硼氢化理(LiBEt₃)还原叔丁基亚磺酰胺，但是仍然造成无用的异构体几乎达到30％，且产品需要柱层析分离，不适宜大生产。此工艺方法中，由于第一步合成及还原收率都只有50％左右，造成总收率不到15％，且大量用到价格较高的三乙基硼氢化理(LiBEt₃)，反应条件要求高，导致生产成本高，失去了其经济效应。

因此，如何构建手性中心成为了合成手性吡咯烷的突破重点，专利CN107286070A,利用三仲丁基硼氢化锂THF溶液还原叔丁基亚磺酰胺引入的亚胺，虽然温度提高至-40度，但是反应条件仍然要求高。为此，专利CN108101820A采用手性催化剂诱导手性反应，将相应的酮化合物还原为手性醇化合物，再通过取代反应或直接成环反应构建手性吡咯烷，其合成方式如下:

该路线中，利用手性还原剂(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷、硼烷二甲硫醚配合物进行手性还原，都取得了较好的效果，但是硼烷工业化对环境不友好，尤其是硫醚类化合物，并且立体选择性没有达到理想状态。

发明内容

针对上述的不足，本发明的目的是提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，该方法是利用生物法不对称还原合成手性中心。生物催化是合成手性化合物很重要的方法，利用生物催化还原前手性羰基化合物合成相应的手性醇已成为商业化合成手性醇的重要方法之一。

本发明对我们对羰基化合物不对称还原表现出具有价值的几种获取方便、价格低廉、稳定性高的还原酶进行了筛选，发现面包酵母对我们的底物具有很好的手性还原效果，该工艺利用廉价易得的2，5-二氟溴苯和N-Boc-吡咯烷酮为原料，格式交换后偶联得到中间体3，中间体3在羰基还原酶的不对称还原下得到(S)-手性醇中间体4，最后经过甲磺酰化关环，再脱Boc(叔丁氧羰基)得到合格目标产物。该工艺的反应条件温和，产品收率得到显著提高，成本低，能带来较高的经济效益。

为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，包括如下步骤: