[发明专利]一种（R）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法

权利要求书

1.一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(1)：在格式试剂的作用下，使2，5-二氟溴苯与N-Boc-吡咯烷酮发生偶联反应，得到中间体3；

步骤(2)：将步骤(1)所得的中间体3在羰基还原酶的作用下得到S-手性醇的中间体4；

步骤(3)：将步骤(2)所得的S-手性醇的中间体4与甲烷磺酰氯反应后，在叔丁醇钾作用下关环得到中间体5；

步骤(4)：将步骤(3)所得的中间体5在盐酸条件下脱Boc，得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。

2.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中的2，5-二氟溴苯与格式试剂异丙基氯化镁的摩尔比为1:1.1-1.2，2,5-二氟溴苯与N-Boc-吡咯烷酮的摩尔比为1:1-1.05。

3.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中的羰基还原酶是以活性面包干酵母进行活化培养后离心得到酵母湿菌体，用PBS(K₂HPO₄-KH₂PO₄，(0.5mmol/L,pH＝7.0))缓冲液洗涤后保存备用；中间体3与酵母湿菌体的质量比为5:1。

4.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中的酵母活化液的组成为:葡萄糖50.0g/L、(NH₄)₂SO₄ 2.0g/L、K₂HPO₄ 1.0g/L、CaSO₄1.0g/L、柠檬酸1.0g/L。

5.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(3)中，在缚酸剂的存在下，S-手性醇的关键中间体4与甲烷磺酰氯反应，反应毕过滤，滤液浓缩后，加四氢呋喃溶解，分批加入叔丁醇钾关环得到中间体5；所述S-手性醇的关键中间体4与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:1.1-1.2，所述+缚酸剂为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，所述缚酸剂与S-手性醇的中间体4的摩尔比为1.5-2:1。

6.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(4)中，中间体5在4M/L的盐酸乙酸乙酯溶液中脱Boc，先得到化合物6的盐酸盐，再用无机碱水溶剂调碱至pH＝9-10，萃取，干燥浓缩，精制得到产物；所述中间体5与盐酸的摩尔比为1:4，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。