[发明专利]STING抑制剂C-170在制备治疗心血管疾病药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，其公开了STING抑制剂C‑170在治疗心血管疾病药物中的用途。该用途特别是STING抑制剂C‑170在制备治疗急性心肌梗死疾病药物中的用途，包括给受试动物心肌组织施用有效剂量的所述药物，调节STING的表达从而改善急性心肌梗死所引起的心肌损伤。本发明首次提出STING抑制剂C‑170在制备治疗急性心肌梗死药物中的用途，特别是STING在制备治疗由急性心肌梗死引起的心肌炎症药物中的用途，增加了C‑170的新用途。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及STING抑制剂C-170在制备治疗心血管疾病药物中的应用。

背景技术

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是由于冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所导致的心肌损伤。氧气和ATP供应不足导致心肌细胞产生不可逆的损伤和坏死，而分化后的心肌细胞无法再生，因此机体一般会启动炎症免疫反应及损伤修复。心肌的修复过程有赖于炎症免疫系统的激活。固有免疫系统通过模式识别受体(patternrecognition receptors,PRRs)识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecularpatterns,PAMPs)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，对入侵机体的病原体和自身损伤产生免疫应答。

干扰素基因刺激因子(stimulator ofinterferon genes,STING)是许多信号通路的中枢免疫分子。cGAS-STING信号通路主要负责识别游离于细胞质的DNA分子，并激活下游信号通路促进I型干扰素(type I interferons)及其相关免疫因子的表达。或通过调控核因子κB抑制蛋白激酶(Inhibitor ofnuclear factorκB kinase,IKK)，引起NF-κB信号通路的激活。STING信号通路的过度激活会引起炎症反应和自身免疫病的发生。心肌梗死时，心肌细胞释放的内源性物质可激活cGAS-STING信号通路产生大量炎症因子，使心肌细胞坏死加剧。有研究表明，cGAS、STING及IRF3等缺乏的心肌梗死小鼠与野生型小鼠相比具有更高的存活率。用高糖高脂饮食诱导小鼠心血管组织炎症，STING基因缺陷的小鼠的肥胖、心血管炎症反应、糖耐量下降和胰岛素抵抗等症状得到改善。STING与代谢相关的炎症疾病有关，抑制STING蛋白及相关因子的活性或表达，有望减轻心梗引起的心肌细胞炎症。

NF-κB信号通路是广泛存在于真核细胞内的转录调控途径，与肿瘤发生及转移、细胞凋亡和炎症反应等密切相关。核转录因子kappaB(NF-κB)是一种重要的转录调节因子。通常以p50-RelA(p65)异二聚体形式与κB抑制分子(Inhibitor kappaB，IκB)结合维持其非活化状态。PRR识别PAMP后IκB激酶复合物激活使IκB磷酸化，产生有活性的NF-κB从而诱导多种炎症细胞因子(包括促炎因子、趋化因子、粘附因子以及产生次级炎症介质的酶等)基因表达，参与机体的慢性炎症反应。有研究表明，心肌缺血/再灌注(I/R)后NF-κB被激活。结扎冠状动脉左前降支构建大鼠心肌梗死模型，发现MI后早期及晚期大鼠心肌组织NF-κB活性显著增加。NF-κB活化可能介导心肌I/R时的氧化应激损伤和心肌细胞凋亡，阻断NF-κB可以减少MI的面积。