[发明专利]一种TMC-205、一锅合成方法以及应用

说明书

本发明属于化合物合成制备技术领域，公开了一种TMC‑205、一锅合成方法以及应用，以6‑溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel‑Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A；化合物A与2‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体；引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC‑205。本发明的合成方法避免了毒性试剂(Pd(PPh₃)₄，Cs₂CO₃等)、危险强碱试剂、高度易燃试剂等的使用，合成工艺简单，操作简便且合成原料易得，制备成本较低，产率高，原子经济性好。并且可以通过一锅法来实现节省时间且节省劳动力，同时也提高了总产率。

技术领域

本发明属于化合物合成制备技术领域，尤其涉及一种TMC-205、一锅合成方法以及应用。

背景技术

目前，2001年，TMC-205是由日本科学家Masaaki Sakurai等由一种未鉴定的真菌菌株TC 1630的次级代谢产物中分离得到的，生物活性测试表明，TMC-205显示出对多种人类癌细胞系的抗增殖活性，并且还激活了SV40启动子。Kazunori Koide课题组在2014年首次完成了TMC-205的全合成工作。合成路线如图所示：

合成路线1

该合成路线中，Kazunori Koide课题组以6-溴吲哚为起始原料，与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物2；然后利用氢氧化钠进行水解，盐酸中和后将3位的三氟乙酰基转换为羧基得到化合物3；紧接着利用(三甲硅烷)重氮甲烷与羧基反应生成羧酸酯得到化合物4；化合物4在零价钯配合物和碱作用下，6-溴吲哚-3羧酸酯与异戊二烯基硼酸酯通过Suzuki-Miyaura偶联反应在吲哚环6位引入异戊二烯基团得到化合物5；最后在氢氧化钠水解和硫酸氢钾中和作用下得到TMC-205。(五步反应，总产率64％)此方法需要独立制备异戊二烯部分，并涉及多个步骤以最终构建3-羧基。

Kazunori Koide课题组以6-溴吲哚为起始原料，与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基；第二步利用氢氧化钠进行水解，盐酸中和后将3位的三氟乙酰基转换为羧基，然后以羧酸底物与异戊烯基硼酸酯通过Suzuki-Miyaura偶联得到目标产物，但没有成功。

合成路线3

合成路线2失败后，Kazunori Koide课题组又尝试以羧酸底物与异戊烯基有机锡化合物通过Stille偶联合成目标产物，但产率只有10％。

纵观这三条路线，只有第一条路线(最长路线)取得成功，但此方法需要使用易燃物质三丁基氢化锡独立制备异戊二烯部分，并涉及多个步骤以最终构建3-羧基。

以上三条合成路线通过采用Friedel-Crafts酰基化，酯化(使用TMSCHN2)和Suzuki-Miyaura偶联作为关键步骤，最终通过5步反应以64％的总收率得到了TMC-205。此外，第一条路线还具有固有的局限性，例如要求苛刻的反应条件(强酸强碱等)以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh₃)₄，Cs₂CO₃等)。因此，先前的合成方法很复杂，对于其它的类似底物不具有通用性。为了更好地测试其生物活性，急需开发一条简捷高效的合成路线。

现有路线存在一定的局限性，例如要求苛刻的反应条件(强酸强碱等)以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh₃)₄，Cs₂CO₃等)等的使用，步骤繁琐，总产率低，原子经济性不好。