[发明专利]一种尼可地尔冻干制剂的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，公开了一种尼可地尔冻干制剂的制备方法，包括溶液制备、氮气除氧、加入配料、除菌及灌装、半加塞及冻干、加塞和密封等步骤。本发明加入物料前先在注射用水中进行氮气鼓泡，且在加塞前用氮气释放真空至600mbar；使用氮气作为加工助剂，可排出产品中的溶解氧，防止产品后期氧化变质。本发明制备方法简单，能使制备得到的制剂具有良好的稳定性。此外，采用本方法制备的制剂活性成分不易分解或氧化，实用性强，适用于大规模生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种尼可地尔冻干制剂的制备方法。

背景技术

尼可地尔，化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为C₈H₉N₃O₄，是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，其可提升心肌细胞对缺血的耐受性，保护心肌细胞，解除患者的冠状动脉痉挛症状，并可改善心脏能量代谢，溶解心脏纤维，促使患者的心脏血流量增加，且能抑制血小板聚集，避免血栓形成，同时还能够防止不良心血管事件的发生。

目前，市面上的尼可地尔主要有片剂和冻干粉针剂。相对于片剂，注射用制剂有着良好的适应性，如公开号为CN101474161A的发明专利公开了一种尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法，其通过在尼可地尔冻干粉针剂制备过程中采用酸碱调节剂调节中间体溶液PH值在 5.0～8.0之间，将冻干过程中二次升华温度控制在5℃～20℃之间,来改善药物含量和有关物质的稳定性。但尼可地尔本身热不稳定性药物，即便制备成冻干粉针剂也会因为其他条件或制备工艺不同而变得不稳定。此外，而对于通过注射给药的针剂而言，如果活性成分降解成产生副作用的不利产物或者其活性成分发生氧化变化变质等，还可能会带来严重的、急性的临床后果。

因此，本领域亟需对尼可地尔冻干制剂的制备方法提出改进，从而解决现有技术的缺陷和限制。

发明内容

本发明的目的是提出一种尼可地尔冻干制剂的制备方法，其方法简单，能使制备得到的制剂具有良好的稳定性；采用本方法制备的制剂活性成分不易分解或氧化，实用性强，适用于大规模生产。

实现本发明目的的技术方案为：

一种尼可地尔冻干制剂的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤S1，溶液制备，先将注射用水升温至80℃以上，再进行冷却；

步骤S2，氮气除氧，向冷却后的注射用水中用氮气吹扫或鼓泡，使溶解氧降至2ppm以下；

步骤S3，加入配料，向步骤S2得到的注射用水溶液中依次加入甘露醇、枸橼酸钠水合物和尼可地尔，并搅拌均匀；

步骤S4，除菌及灌装，对步骤S3得到的混合液进行除菌后灌装至小瓶中；

步骤S5，半加塞及冻干，对步骤S4灌装后的小瓶进行半加塞，然后进行冻干处理；

步骤S6，加塞，在步骤S5冻干步骤完成后，将瓶内采用氮气释放真空至600mbar，完全加塞小瓶；

步骤S7，密封，完全加塞密封小瓶，并置于2℃～8℃下贮存。

进一步地，在步骤S1中，将注射用水升温后冷却至10℃～18℃。

进一步地，步骤S1中的注射用水重量为100％总批量，且注射用水的pH为4.0～9.0。

进一步地，在步骤S3中，加入配料的具体步骤为：

步骤S301，将步骤S2除氧后的注射用水取出20％的量，并转移至不锈钢容器中，用于最终体积补偿；

步骤S302，向步骤S301剩下80％的注射用水中加入甘露醇，并搅拌；

步骤S303，向步骤S302的混合溶液中加入枸橼酸钠水合物，并搅拌；