[发明专利]一种合成奥马环素中间体的方法

说明书

本发明公开了一种合成奥马环素中间体的方法，中间体的制备包括M1和M2的制备；在制备M1时，反应体系中的酸为三氟甲磺酸和三氟乙酸，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:7‑3:2；从而能有效抑制2‑Mono、9‑Mono、Tris杂质的产生，产生的M1收率高达84.56％，杂质2‑Mono降低至3.03％，9‑Mono降低至6.35％，Tris降低至4.19％，可提高产品质量及收率，从而降低生产成本；在制备M2时，反应体系的溶剂为甲醇，向反应体系中加入5％‑10％的三乙胺；使得M2的收率高达100％，M2B降低至8.56％，可有效抑制M2B杂质的产生，减少生产时间和提高产品质量及收率。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体是一种合成奥马环素中间体的方法。

背景技术

奥马环素是一例主要针对社区获得性肺炎和急性皮肤结构感染的四环素类新药。现今其合成路线主要为以下路线：

其中就现有工艺来看，SM1-M1合成步骤和M1-M2合成步骤，还存在着以下一些问题：

1、SM1-M1合成步骤：

在合成过程中会产生2位取代(2-Mono)、9位取代(9-Mono)和三取代(Tris)杂质，且占比不小。其中2位取代杂质不能通过后续工艺变成下一步产品，而是变成起始原料且不能回收，造成原料浪费，而9位取代和三取代虽然能在下一步工艺转化成产品，但是却会使反应时间加长，同样增加生产成本。

2、M1-M2合成步骤：

过程中会产生M2B(1060)的副产物，虽然在下一步合成工艺中也会转化成最后产品游离碱M3，但M2B在转化成M3时反应缓慢，大大增加了生产时间。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种合成奥马环素中间体的方法，以至少达到降低副反应的发生、提高产品质量及收率以及降低成本的目的。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种合成奥马环素中间体的方法，其特征在于：中间体的制备包括M1和M2的制备，所述M1的结构式如下：

所述M2的结构式如下：

在制备M1时，使用的酸为三氟甲磺酸和三氟乙酸；

在制备M2时，溶剂为甲醇，向反应体系中加入5％-10％的三乙胺。

进一步的，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:7-3:2。

进一步的，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:2。

进一步的，所述M1的制备包括以下步骤：

S11、向反应瓶A中加入三氟甲磺酸，搅拌下降温至10-15℃，在氮气保护下，向所述三氟甲磺酸中加入三氟乙酸，控温10-35℃，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:7-3:2；

S12、在15-25℃下分批向步骤S11反应后的所述反应瓶A中加入盐酸米诺环素(所述盐酸米诺环素的添加量为所述三氟甲磺酸质量的0.38倍，分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批盐酸米诺环素加完后进行真空减压，真空减压时间为10min，待所有盐酸米诺环素加毕后，减压至原料完全溶解；