[发明专利]丁内酯代谢酮I在制备抗阿尔兹海默症药物中的用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为丁内酯代谢酮I在制备抗阿尔兹海默症药物中的用途。该化合物能够抑制乙酰胆碱酯酶活性，对防治阿尔兹海默症有效，且制备该化合物的原料资源丰富，提取分离方法简单，生产成本低。

本申请为申请号202011202623.9、申请日2020年11月02日、发明名称“丁内酯代谢酮I在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用”的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体为丁内酯代谢酮I在制备抗阿尔兹海默症药物中的用途。

背景技术

丁内酯-I(Butyrolactone I)是曲霉属真菌土曲霉Aspergillus terreus的主要活性次级代谢产物，1977年Kiriyama首先从真菌Aspergillus terreus var.africanusIFO 8835中分离得到，因其结构中具有五元不饱和内酯环，故将其命名为butyrolactoneI。已有文献报道butyrolactone I具有明确的选择性细胞周期依赖性激酶(CDK)抑制活性，其对cdc2和CDK2的体外抑制作用机理也被阐明，是潜在的抗肿瘤候选药物。butyrolactoneI及其衍生物也被证明是一类多效的天然活性物质，具有广泛的药理活性。

我们通过给大鼠口服butyrolactone I后，收集其尿液和粪便，利用各种化学及色谱手段，分离和鉴定butyrolactone I在体内的代谢产物，推测butyrolactone I在体内的转化过程，同时测定这些代谢产物的药理活性，其中从代谢产物中分离得到的丁内酯代谢酮I具备较好药理活性，前期药效研究发现该化合物具有抗抗氧化(CN201910558609.3，一种二苯酮类化合物及其制备方法和应用)，在此基础上我们对丁内酯代谢酮I在抗阿尔兹海默症方面进行研究，同样显现出抗阿尔兹海默症活性。

发明内容

本发明的目的在于提供丁内酯代谢酮I在制备抗阿尔兹海默症药物中的用途。

丁内酯代谢酮I在制备防治阿尔兹海默症药物中的应用，丁内酯代谢酮I的结构式如式(I)所示：

丁内酯代谢酮I的制备方法如下：

(1)提取：Wistar大鼠40只，雌雄各半，200±20g，动物适应性饲养1周后，灌胃给药40mg·kg^-1，分别置于大鼠代谢笼中，1只/笼，收集24h的粪便。实验期间以淀粉馒头喂食大鼠，饮用水喂以4％生理盐水，1％葡萄糖溶液。每天早上收集24h的粪便保存于-80℃冰箱。累积灌胃给药4周，每天给药一次。从粪便的乙酸乙酯萃取物中共得到浸膏8g。

(2)分离：将上述浸膏应用硅胶柱层析，以体积比为100:0-100:50的二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱，薄层层析检测，收集含有新化合物的流分，再经体积比为100:0-0:100的石油醚-乙酸乙酯系统梯度洗脱，最后经C18反相柱层析制备液相制备，以体积比为68:32的甲醇-水进行洗脱，得到新化合物丁内酯代谢酮I。

丁内酯代谢酮I，无色油状物(甲醇)，UV(MeOH)λ_max在209nm处。HR-ESI-MS在m/z333.1447处给出[M+Na]⁺峰，推测分子式为C₂₀H₂₂O₃。¹H-NMR和¹³C-NMR数据见表1。

表1丁内酯代谢酮I¹H和¹³C核磁共振数据

丁内酯代谢酮I结构解析：

如图1-5所示，丁内酯代谢酮I的1H NMR、13C NMR、2D-NMR(HSQC、HMBC)谱，以及HR-ESI-MS谱得知化合物结构。具体地说：