[发明专利]一种氟雷拉纳的合成方法

说明书

本发明的氟雷拉纳的合成方法，属于化学合成技术领域，使用廉价4‑溴‑2‑甲基苯甲酸为起始物料，通过缩合反应、取代反应、肟化反应、氯化反应和环化反应得到氟雷拉纳产品，条件温和，反应易于控制，操作简单，产品纯度高，成本低，易于工业化。本发明的氟雷拉纳的合成方法，采用DMF为催化酰氯反应的试剂，设计巧妙，促进了缩合反应的高收率进行。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体说是一种氟雷拉纳的合成方法。

背景技术

新型兽药氟雷拉纳(Fluralaner)作为异噁唑啉类化合物，是一类高效针对猫﹑狗等动物体内外寄生虫的杀虫剂。它通过拮抗γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体门控氯离子通道，使氯离子无法渗透进入突触后膜，干扰神经系统的跨膜信号传递，导致昆虫神经系统紊乱，进而死亡。与传统的杀虫剂相比，异噁唑啉类杀虫剂对哺乳动物副作用小，除了对动物寄生虫外，对大多数农业害虫同样具有较好的杀虫活性，有望成为新型农药，市场前景巨大。

目前氟雷拉纳的合成主要有两种方法，如专利WO2005085216/WO2009080250报道了用NCS氧化2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯制备氯肟化合物，再与1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯进行1,3偶极环加成反应，得到关环产物，后经水解反应，缩合反应得到氟雷拉纳。化学反应式如下：

该方法的缺点是原料2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的价格昂贵，因此生产氟雷拉纳的成本高，限制了其工业化大生产；

专利CN111675667报道了用2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸为原料，与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应得到酰胺中间体；NCS氧化酰胺中间体制备氯肟化合物，再与1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯进行1,3偶极环加成反应，得到氟雷拉纳。化学反应式如下：

该方法的缺点是原料2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸的价格高，并且与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应时，容易发生自身缩合反应，导致收率低。

因此，现在亟需研发一种原料低廉，并且反应收率高的合成氟雷拉纳工艺，以降低氟雷拉纳的生产成本。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种氟雷拉纳的合成方法。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种氟雷拉纳的合成方法，反应路线为：

包括以下步骤：

①以4-溴-2-甲基苯甲酸为起始物料，第一非质子性溶剂中，少量DMF催化下，和酰氯化试剂反应制备酰氯，在碱性条件下和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应得到中间体1；

②在第一极性溶剂中，中间体1和金属氰化物发生取代反应，生成中间体2；

③在质子性溶剂和碱性条件下，中间体2和盐酸羟胺反应，生成中间体3；

④在第二极性溶剂和酸性条件下，中间体3和亚硝酸试剂反应，得到中间体4；

⑤在第二非质子性溶剂和有机碱条件下，中间体4和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯反生环化反应得到氟雷拉纳。

优选的，步骤①为：将1mol 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.2~1.5L第一非质子性溶剂加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入5~10g DMF，控制反应釜的温度在10~40℃下，向其中滴加1.2~2mol酰氯化试剂，反应1~3小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.2~1.5L第一非质子性溶剂溶解，向其中加入1~1.2mol 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加1.5~4mol有机碱，控温0~30℃反应1~3小时，反应后加1.5~2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；

所述第一非质子性溶剂为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷；

所述酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯；