[发明专利]一种氟雷拉纳的合成方法

权利要求书

1.一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：反应路线为：

包括以下步骤：

①以4-溴-2-甲基苯甲酸为起始物料，第一非质子性溶剂中，少量DMF催化下，和酰氯化试剂反应制备酰氯，在碱性条件下和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐发生缩合反应得到中间体1；

②在第一极性溶剂中，中间体1和金属氰化物发生取代反应，生成中间体2；

③在质子性溶剂和碱性条件下，中间体2和盐酸羟胺反应，生成中间体3；

④在第二极性溶剂和酸性条件下，中间体3和亚硝酸试剂反应，得到中间体4；

⑤在第二非质子性溶剂和有机碱条件下，中间体4和1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯反生环化反应得到氟雷拉纳。

2.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤①为：将1mol 4-溴-2-甲基苯甲酸和1.2~1.5L第一非质子性溶剂加入到反应釜中搅拌溶解，向其中加入5~10g DMF，控制反应釜的温度在10~40℃下，向其中滴加1.2~2mol酰氯化试剂，反应1~3小时后减压蒸馏除去溶剂，再次用1.2~1.5L第一非质子性溶剂溶解，向其中加入1~1.2mol 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，向其中滴加1.5~4mol有机碱，控温0~30℃反应1~3小时，反应后加1.5~2L水淬灭，静置分层，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到中间体1；

所述第一非质子性溶剂为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷；

所述酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯；

所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或2-甲基吡啶。

3.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤②为：

将中间体1溶于第一极性溶剂中，向其中加入金属氰化物，在70~130℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入乙酸乙酯，搅拌30~40分钟，过滤，得到溶液，将溶液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体2；

所述第一溶剂为DMSO、DMF、DMA或1,4二氧六环；

所述金属氰化物为氰化亚铜、六氰合亚铁酸钾或氰化锌；

其中第一极性溶剂，金属氰化物和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：1~2.5mol：1mol；

第一极性溶剂和乙酸乙酯的体积比为1：1.5~2。

4.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤③为：

将中间体2溶于质子性溶剂中，向其中加入盐酸羟胺和碱，在30~70℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，加入水，搅拌结晶，抽滤，干燥得到中间体3；

所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或两种；

所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢盐、碳酸盐；

其中质子性溶剂、盐酸羟胺、碱、水和步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸的摩尔体积比为1.2~1.5L：2~3mol：1.5~4mol：1.2~1.5L：1mol。

5.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于：步骤④为：

向中间体3中加入第二极性溶剂和浓盐酸，在0~20℃下滴加亚硝酸试剂，滴加完毕，在0~40℃下反应，TLC检测反应完后，降温至室温，向其中加入水，搅拌结晶，过滤，滤饼干燥得到中间体4；

其中所述第二极性溶剂为DMF，THF和1,4二氧六环中的任一种或任两种；

所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠水溶液、亚硝酸钾水溶液、亚硝酸叔丁酯溶液；

所述浓盐酸的质量浓度为36%~38%；

所述亚硝酸试剂的质量浓度为25~30%；

其中第二极性溶剂、浓盐酸、亚硝酸试剂、步骤①中4-溴-2-甲基苯甲酸和水的摩尔体积比为1~1.2L：45~50ml：1.0~2.5mol：1.0mol：0.5~0.6L。