[发明专利]一种棒状杂化纳米材料、含其的药物及制备方法

说明书

本发明涉及一种棒状杂化纳米材料的制备方法，其在AuNR溶液中加入FA‑PR‑SH和mPEG‑SH的混合水溶液，在室温下搅拌反应36‑48 h，停止反应，离心收集沉淀，洗涤后，获得棒状杂化纳米材料AuNR@FA‑PR/PEG。本发明还提供了含其的药物（AuNR@FA‑PR/PEG/CDDP），以实现增强地靶向化疗/光热协同治疗。通过体内、体外实验研究棒状杂化纳米药物靶向化疗和光热治疗的协同抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种具有肿瘤靶向性、增强的细胞膜相互作用和pH响应性的棒状杂化纳米材料、含其的药物及制备方法。

背景技术

癌症发病率和死亡率在世界范围内迅速上升，使癌症成为大多数地区的主要死亡原因。化疗在癌症治疗中起着重要作用。但是单一的化疗存在耐药性、肿瘤消除不完全等局限性，严重影响了治疗效果。

为了提高治疗效果，许多其他治疗策略与化疗联合，形成双模式协同治疗癌症治疗。特别是光热治疗（PTT）不仅可以直接燃烧肿瘤，还可以辅助化疗的疗效。PTT与化疗联合治疗已被广泛研究，成为一种很有前途的治疗方法。但PTT-化疗的效果仍受限于载体的形态和载体的载药稳定性。但是，目前报道的光热和化疗协同治疗药物有的光热转换效率底，有的通过包覆载药稳定性差，并且大部分纳米药物为球形。然而，现有研究报道棒状纳米材料与球形纳米材料相比，可以增强细胞膜穿透，减少巨噬细胞内化，延长循环时间。因此，具有良好光热性能、稳定载药、靶向肿瘤、膜穿透性强的化疗/光热纳米治疗系统的开发仍是一个挑战。

基于以上问题，本申请利用靶向性环糊精准聚轮烷（FA-PRs）改性AuNR制备了具有良好光热性能、稳定载药、靶向肿瘤、膜穿透性强的杂化纳米材料AuNR@FA-PR/PEG。聚轮烷（PR）中的环糊精具有许多活性基团，如羟基、氨基或羧基，可通过共价键或配位负载药物，使负载的药物在生理环境中特别地稳定，并且环糊精可以在轴上自由移动，通过调整环糊精的位置来适应外部变化，有效地增强了PR和细胞之间的相互作用。因此，由AuNR和FA-PR形成的杂化纳米材料将负载的药物稳定性增强，同时与癌细胞的相互作用增强。顺铂作为一种抗肿瘤化疗药物，通过pH响应性配位键装载在棒状杂化纳米材料中，制备棒状杂化纳米药物。同时，对棒状杂化纳米药物中的药物进行生理环境、酸性条件和体外释放实验，并对棒状杂化纳米药物的光热性能进行了研究。通过体内、体外实验研究了化疗和光热治疗的靶向协同抗肿瘤作用。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种具有肿瘤靶向性、增强的细胞膜相互作用和pH响应性的棒状杂化纳米材料、含其的药物及制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种棒状杂化纳米材料的制备方法，其包括如下步骤：

1）制备FA-PEG-SH：在叶酸的 DMSO 溶液中，加入EDC和 NHS后，于35-37°C避光反应1-3小时；然后加入到聚乙二醇PEG的DMSO溶液中，在室温下持续反应24-48小时，获得体系A；将 EDC和 NHS添加到含3-巯基丙酸的DMSO 溶液中并在35-37°C下搅拌反应1-3小时进行活化，获得活化混合液；然后将活化混合液加入到体系A中，在室温下继续搅拌36-48小时，停止反应，经透析、离心、冷冻干燥获得固体FA-PEG-SH；

2）制备α-CD-COOH：将α-环糊精（α-CD）溶解在无水DMSO中，然后加入氮甲基吡咯烷酮（DMAP）和琥珀酸酐，在磁力搅拌下室温反应 24-36 小时，然后将其滴入4-8°C冷丙酮中使产物沉淀，经过滤、洗涤、干燥，得到白色固体粉末α-CD-COOH；

3）制备FA-PR-SH：叶酸单端封端准聚轮烷由羧基化环糊精α-CD-COOH和FA-PEG-SH自组装形成，具体为：将α-CD-COOH溶解在去离子水中，然后加入步骤1）制备所得FA-PEG-SH，混匀，再在室温下避光反应36-48小时，反应液经透析、冷冻干燥获得叶酸单端封端准聚轮烷FA-PR-SH；