[发明专利]一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用

说明书

本发明公开了一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用。本发明通过使用非活性全细胞别样杆菌的口服制剂，联合免疫检查点抑制剂，显著增强免疫检查点抑制剂对多种肿瘤的药效，增强抗肿瘤免疫功能，有利于提高癌症免疫治疗人群的响应率，扩大癌症免疫治疗(免疫治疗检查点抑制剂)的受益肿瘤患者人群，为治疗、减少、抑制或控制免疫检查点抑制剂难治性患者提供新的联合治疗方案和治疗药物。

技术领域

本发明涉及癌症的治疗技术领域，具体地，涉及一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用，本发明提供了一种增强免疫检查点抑制剂的联合疗法，用于治疗、减少、抑制或控制免疫检查点抑制剂难治性患者中一种或多种肿瘤的非活性全细胞别样杆菌。其中所述免疫检查点抑制剂难治性患者旨在与非活性全细胞别样杆菌的施用同时、分别或顺序进行免疫检查点抑制剂治疗，并且任选地进一步包括施用一种或多种其他抗癌治疗或药物治疗。

背景技术

免疫增强剂是一个新的药物类别，也被称为免疫调节剂，曾用名为免疫促进剂及免疫刺激剂。免疫增强剂大多以肿瘤的非特异性免疫疗法为目的而开发，通过提高机体免疫功能，加速诱导免疫应答反应发挥治疗作用。临床上主要用于免疫缺陷疾病、恶性肿瘤的辅助治疗，以及难治性细菌或病毒感染。临床上常用的免疫增强剂药物依其来源分为五类：

1、细菌来源的免疫增强剂药物，如卡介苗；

2、人或动物免疫系统产物，如胸腺素、转移因子、干扰素、白介素等；

3、化学合成免疫增强剂药物，如左旋咪唑、聚肌胞苷酸等；

4、真菌多糖类，如香菇多糖等；

5、中药及其他，如人参、黄芪等中药有效成分；植物血凝素(PHA)、刀豆蛋白A及胎盘多糖等。

细菌来源的免疫增强剂在癌症治疗中的应用历史由来已久，早在1893年，癌症免疫领域的先驱者William Coley采用由化脓性链球菌制备的“Coley毒素”，反复接种给晚期癌症患者，刺激发热和机体产生免疫反应，能导致一些患者的肿瘤消退。“Coley毒素”成为癌症免疫治疗的投石问路之举，促使现代癌症免疫疗法兴起。过去十年中，癌症免疫疗法前所未有的崛起和成功彻底改变了多种恶性肿瘤的临床管理。其中，免疫检查点阻断剂(Immune-Checkpoint Inhibitors，ICIs)是免疫疗法中最前沿的技术之一。ICIs疗法通过阻断被肿瘤细胞劫持的免疫抑制通路(如PD-L1/PD-1和CTLA-4/B7-1)来重新活化T细胞，重新激活机体的免疫系统对肿瘤细胞的识别与清除能力，具有疗效好，反应持久的优势，开创了肿瘤治疗的新时代。ICIs疗法在因缺乏治疗选择的多种肿瘤类型的应用中引发了癌症治疗的变革，成为癌症治疗的新里程碑。

接受ICIs治疗的患者在治疗中断仍后可持续缓解，为某些患者，尤其是黑色素瘤患者，增加了治愈希望。尽管接受了ICIs治疗的部分患者可实现完全缓解，即所有可见肿瘤转移灶完全消失。ICIs单药治疗在患者中响应率低和单药治疗耐药的问题成为其目前发展和应用的最大瓶颈，能够在单药ICIs治疗中到达部分或完全缓解的患者仅占有15％～40％。患者对ICIs治疗的响应异质性或耐药性的相关因素除了肿瘤内部因素，如肿瘤微环境，还包括宿主相关的因素，如年龄，遗传多样性，饮食及肠道菌群等因素。某些特定的肠道细菌通过定植或自身全细胞组成成分与肠黏膜免疫系统的直接作用或通过其代谢功能产生小分子代谢物的间接作用对ICIs疗效的影响最为引人关注。2021年8月CancerDiscovery杂志上发表的一篇综述对从2017年至2020年发表的38项研究进行了归纳总结，对其中涉及的11，959名接受ICIs治疗的肿瘤患者进行分析显示，在接受免疫治疗前或治疗期间使用抗生素显著降低患者的生存率(死亡风险比率值HR＝1.81，p＝0.03)，说明肠道细菌诱导机体产生的免疫应答对ICIs疗法的疗效具有重要的促进作用。多项国内外临床研究中显示，通过粪菌移植，口服纯菌株和益生元等操纵肠道菌群的途径联合ICIs疗法，能够逆转肿瘤患者对ICIs的耐药性，这表明基于肠道菌群干预的局部治疗可以支持肠道免疫力，刺激有效的抗肿瘤免疫监视，触发持久的远端抗肿瘤免疫。