[发明专利]吸入型多酚-蛋白质纳米复合材料的制备方法及其产品和应用

说明书

本发明公开了一种吸入型多酚‑蛋白质纳米复合材料的制备方法，是先制得介孔二氧化硅纳米颗粒，再与过氧化氢酶共孵育，除去多余过氧化氢酶后，加入单宁酸继续反应，制得包裹多酚‑蛋白质的介孔二氧化硅纳米颗粒，接着将其分散于氢氟酸/氟化铵混合液中蚀刻去除介孔二氧化硅模板，制得多酚‑蛋白质纳米颗粒，最后与抗菌药物在水中反应，制得负载抗菌药物的吸入型多酚‑蛋白质纳米复合材料；本发明利用单宁酸的粘液粘附特性携带抗菌药物和过氧化氢酶直达肺部且长时间驻留在肺部，提高抗菌药物利用率，同时，过氧化氢酶保护肺部组织免受过量过氧化氢毒素引起的额外伤害，与抗菌药物协同增强细菌性肺炎治疗效果，可用于制备细菌性肺炎治疗药物。

技术领域

本发明涉及纳米复合材料的制备技术领域，具体涉及一种吸入型多酚-蛋白质纳米复合材料的制备方法，还涉及由该方法制得的产品及其制药用途。

背景技术

细菌性肺炎是细菌感染引起的终末气道、肺泡和肺间质的炎症，是全球第三大常见死因。可由肺炎链球菌、链球菌、葡萄球菌、流感杆菌、大肠杆菌等细菌引起，但以肺炎链球菌占大多数。每年约100万例5岁以下儿童死于肺炎链球菌感染。其具体机制为：肺炎链球菌可通过定植宿主组织(即侵袭性)直接造成损伤和/或通过分泌细菌毒素(即产毒)间接引起组织损伤。抗生素是目前主要的肺炎链球菌感染治疗手段，虽然其可以发挥强大的杀菌或抑菌作用，但它们通常不能保护组织免受细菌毒素引起的额外伤害，并且缺少病灶靶向性。而且，细菌耐药率的逐年升高也使其疗效受到明显影响。过氧化氢是肺炎链球菌分泌的一种重要的细菌毒素，可损害宿主细胞，破坏感染的组织，削弱上皮和内皮屏障，导致细菌在组织中传播，从而加重病原体感染。过氧化氢酶是一类广泛存在于动物、植物和微生物体内的末端氧化酶，是生物演化过程中建立起来的生物防御系统的关键酶之一，能够高效催化过氧化氢形成水和氧气。然而，在肺部感染过程中，机体自我产生的内源性过氧化氢酶不足，导致过氧化氢累积并造成损伤，因此额外给予过氧化氢酶十分必要。然而过氧化氢酶自身存在诸多缺点，如稳定性差，在酸、碱或酶的作用下容易失活；体内半衰期短，消除快等，限制了其疗效。

目前，作为非侵犯性药物递送技术的肺部给药系统是治疗肺部疾病最直接有效的给药途径，具有肺部病灶内药物浓度高、全身不良反应低、给药方便、疗效好等独特优势。与口服给药方式相比，肺部给药吸收速度快，酶降解反应较低，可减少蛋白质、多肽等大分子类药物的降解。而相比于注射给药这种损伤性的给药方式，肺部给药极大地提高了患者顺应性。

因此，开发携带抗菌药物的吸入制剂提高肺部药物利用率并实现协同抗菌和保护组织对提高细菌性肺炎患者生存率具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种吸入型多酚-蛋白质纳米复合材料的制备方法，目的之二在于提供由该方法制得的产品，目的之三在于提供该产品的制药用途。

经研究，本发明提供以下技术方案：

1.吸入型多酚-蛋白质纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：

1)将三乙醇胺(TEA)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)和水杨酸钠(NaSal)分散在水中，70～90℃搅拌0.5～1.5h，再加入原硅酸四乙酯(TEOS)，继续搅拌1～3h，离心，沉淀用无水乙醇洗涤，得二氧化硅纳米颗粒；所述TEA、CTAB、NaSal、TEOS和水按mg:mg:mg:mL:mL计为50～70:350～400:150～200:3～5:20～30；

2)将步骤1)所得的二氧化硅纳米颗粒在盐酸无水甲醇溶液中于50～70℃回流纯化6～8h，得介孔二氧化硅纳米颗粒(MS)，干燥备用；所述盐酸无水甲醇溶液的浓度为0.5～1.5mol/L，和二氧化硅纳米颗粒的用量比按mL:mg计为10～20:500；