[发明专利]一种用于预测三阴乳腺癌化疗响应的标志物及模型

说明书

本发明涉及一种用于预测三阴乳腺癌化疗响应的标志物及模型，所述标志物包括以下基因中的一种或两种以上的组合：AKT2、ARG1、BIRC7、CCR3、CDKN2A、CHGB、CNN1、CYP7A1、FGF5、KMT2A、NME1、NRAS、PCP4、PRC1、PRKCI、SUZ12、VEGFC、WRN、ZBTB16。本发明以化疗响应为目标函数，基于关联系数分层的迭代线性回归算法，利用三阴乳腺癌切片的全转录组数据，建立得到准确的用于预测三阴乳腺癌化疗响应的模型。利用该模型可以在三阴乳腺癌患者进行化疗之前进行评估并用于指导建立治疗方案。

技术领域

本发明涉及精准医疗技术领域，具体涉及一种用于预测三阴乳腺癌化疗响应的标志物及模型。

背景技术

三阴性乳腺癌(TNBC)是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的20％。多发于绝经前年轻女性，临床表现为侵袭性病程，远处转移风险较高，内脏转移机会高于骨转移，脑转移几率也较高。三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰。

在药物治疗方面，根据NCCN(美国国立综合癌症网络)及CSCO(中国临床肿瘤学会)指南，TNBC的一线治疗手段为化疗，包括新辅助化疗和辅助化疗。新辅助化疗是以蒽环类和紫杉类为基础的联合化疗方案。2021年CSCO把紫杉类+铂类的TP方案由II级推荐升级为I级推荐；并在II级推荐增加了紫杉醇联合PD-L1/PD-1抑制剂的严格设计的临床研究。术后辅助治疗II级推荐增加了化疗后序贯卡培他滨。

尽管化疗对TNBC具有一定疗效，但预后仍较差，死亡风险较高。与此同时，2021年CSCO把TNBC从管腔B型HER2阴性亚型中独立出来，显示TNBC也开始进入精准医疗范畴。如果能对TNBC建立预测化疗响应的分子模型，从而提前预测患者的化疗响应，并据此提供有针对性的治疗方案，将会显著有利于TNBC患者的治疗。

在现有技术中，已经有利用转录组进行乳腺癌的精准医疗，其源头为美国基因健康公司2005年推出的乳腺癌21基因检测，根据21个基因的mRNA表达水平得到复发分数，用于ER阳性或PR阳性、HER2阴性，无淋巴结扩散的早期乳腺癌病人的检测，指导术后进行化疗或者辅助激素治疗的依据：复发分数不大于17分的建议不用化疗。通过15年的临床应用，21基因检测写入NCCN乳腺癌治疗指南的推荐检测，取得了巨大的成功。对于21基因检测的高风险人群(复发分数31)，临床结果验证了化疗的有效性。

然而，一方面，由于基因表达存在差异，包括21基因复发分数在内的多种现有的基因检测模型无法直接用于对TNBC进行指导。对于TNBC，需要建立独立的分子分型模型。另一方面，CSCO把TNBC从以前的亚型中独立出来，指南中也越来越多地加入除化疗外的其它治疗方案，这也显示对TNBC需要建立独立的分子模型，用于其精准治疗方案。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于预测三阴乳腺癌化疗响应的标志物及模型，利用该标志物及预测三阴乳腺癌化疗响应的模型，可以在三阴乳腺癌患者进行化疗之前进行评估并用于指导建立治疗方案。

为此，第一方面，本发明提供一种用于预测三阴乳腺癌化疗响应的标志物，所述标志物包括以下基因中的一种或两种以上的组合：AKT2、ARG1、BIRC7、CCR3、CDKN2A、CHGB、CNN1、CYP7A1、FGF5、KMT2A、NME1、NRAS、PCP4、PRC1、PRKCI、SUZ12、VEGFC、WRN、ZBTB16。

在一些实施方式中，所述标志物包括以下基因中的至少十八种、至少十七种、至少十六种、至少十五种、至少十四种、至少十三种、至少十二种、至少十一种、至少十种、至少九种、至少八种、至少七种、至少六种、至少五种、至少四种、至少三种或至少两种的组合：AKT2、ARG1、BIRC7、CCR3、CDKN2A、CHGB、CNN1、CYP7A1、FGF5、KMT2A、NME1、NRAS、PCP4、PRC1、PRKCI、SUZ12、VEGFC、WRN、ZBTB16。