[发明专利]一种脱氧氘代还原醛酮合成偕二氘代烃的方法

说明书

本发明公开了一种在电化学条件下，将醛酮化合物脱氧氘代还原为相应的偕二氘代饱和烃化合物的合成方法，涉及药物合成技术领域。所述的合成方法包括：在电化学反应池中，将醛酮、电解质以及氘代质子酸溶解于溶剂中，连接电极，室温通电反应一段时间，即可将醛酮化合物还原为相应的偕二氘代饱和烃化合物。该方法可广泛应用于氘代药物、中间体、材料的大量合成。

技术领域

本发明涉及药物及材料合成技术领域，尤其涉及一种电化学条件下脱氧氘代还原醛酮为相应的偕二氘代饱和烃的合成方法。

背景技术

氘代化合物是指将化合物分子中某个或某些C-H键中的氢原子(¹H)替换成氘原子(²H)。氘原子(²H)和氢原子(¹H)是同位素，质子数相同，但由于 C-D键具有更大键能，断裂C-D键需要比断裂C-H键更多的能量，而碳氢键的断裂是化合物代谢过程中的重要一步，因此，将药物分子中的C-H键用更难断裂的C-D键替换，可以降低药物代谢速率。

和未用氘原子修饰前的药物分子相比，氘代药物具有以下优势：①延长药物的半衰期；②降低药物服用的剂量或频次，提高患者的依从性；③可能阻断某些代谢位点、减少毒性代谢产物的生成，降低药物毒性；④可以防止某些药物在体内异构化失去药物活性甚至产生毒性。

目前，合成氘代药物的方法主要有化学合成法和氢氘交换法，常用的氘源有氘气、氘代水、氘代碘甲烷、氘代甲醇、氘代乙醇、氘代苯、氘代锂铝等，下面作具体阐述：

(1)化学合成法

氘代药物中最常见的氘代基团是杂原子上连有氘代甲基(-CD₃)或氘代乙基(-CD₂CD₃)，对于这种结构，一般通过氘代碘甲烷(CD₃I)或氘代碘乙烷 (CD₃CD₂I)等进行烷基化反应，从而生成相应的氘代产物。如药物氘代阿戈美拉汀的合成。

对于氘原子连接在苯环上的药物分子，通常利用氘代苯或其衍生物(如：氘代溴苯，氘代苯胺，氘代苯甲酸等)作为底物，经过多步反应得到目标化合物。如药物氘代地拉罗(deferasirox-d₄)的合成。

当药物合成路线中含有还原反应时，可以使用还原性氘代试剂(如：氘气，氘化锂铝等)对不饱和键进行还原，从而得到氘原子加成到不饱和键上的产物，进而得到目标氘代药物分子，此外，对于含有碳-卤键的化合物，在Pd/C催化下可以发生还原脱卤反应，如果用氘气作为氘源，则会得到卤素被氘取代的产物，如药物氘代奈韦拉平(nevirapine-d₁)的合成。

化学合成法的缺点在于合成步骤多，收率低，并且在后续反应中容易出现氘代位点的转移和脱氘现象；此外所用的氘代试剂通常较为昂贵，且氘代位点受限于氘代试剂的种类，难以制备复杂的天然产物和聚合物的氘代化合物。

(2)氢氘交换法

羰基邻位的C-H键的酸性比较强，在碱的作用下可与氘代水发生氢氘交换反应。如糖尿病肾病治疗药CTP-499的合成。

端炔烃的C-H键也有一定的酸性，在碱或金属催化下也能与氘代溶剂发生氢氘交换反应，如药物氘代优降宁(Edudatin-d₁)的合成。

综上，发展绿色高效、安全低耗的氘代化合物对开发相应的氘代药物及新材料具有极高的实际意义。

发明内容