[发明专利]一种针对STING靶点的小分子抑制剂及其应用

说明书

本发明提供了一种针对STING靶点的小分子抑制剂及其在制备抗炎药物和治疗自身免疫性疾病药物中的应用。该小分子抑制剂为花生四烯酸或其衍生物、类似物、药学上可接受的盐中的一种或多种。本发明验证了花生四烯酸能够特异性识别STING蛋白并通过与之结合抑制其下游信号通路，从而抑制机体炎症和自身免疫反应的过度激活。因此结合先进的药物递送手段，花生四烯酸可在自身免疫病的治疗中发挥重要的潜在临床转化价值，从而降低患者的疾病负担、改善生存状况。

技术领域

本发明涉及小分子药物领域，具体涉及一种针对STING靶点的小分子抑制剂及其应用。

背景技术

cGAS-STING信号通路是I型干扰素反应和NF-κB信号通路的重要上游通路，是一种独特的胞内核酸识别和响应机制。cGAS可在特异性识别胞质内积累的病原体或癌细胞来源的DNA后，催化由ATP和GTP合成2,3-cGAMP；后者可与内质网膜上的STING蛋白结合促使其向高尔基体转运，在此处通过磷酸化TBK1激酶激活干扰素调节因子IRF3，或通过磷酸化IKK激活NF-κB信号通路，从而启动一系列合成干扰素和炎症细胞因子的免疫应答，在感染和肿瘤免疫中发挥重要作用。

然而，因异常DNA累积而造成的cGAS或STING的过度激活也可能诱发炎症因子风暴，从而对正常的组织细胞造成损伤，甚至引起自身免疫性疾病。通过抑制cGAS-STING信号通路及其介导的下游固有免疫反应的过度激活已被证明是治疗自身免疫性疾病的潜在靶点，但目前市场上特异性抑制该通路的药物仍处于空白阶段。因此通过筛选和活性测定实验寻找能够特异性抑制cGAS-STING信号通路、从而降低体内IL-1β、IL-6、MMP-1、MMP-3等促炎调节因子过度表达的小分子化合物，可以为开发针对多种自身免疫性疾病的辅助治疗方法提供新的思路和手段。

花生四烯酸(Arachidonic Acid,ARA)是一种二十碳的直链多不饱和脂肪酸。如图1所示，其脂肪烃链上有四个碳碳双键，其中第一个碳碳双键出现在从甲基端数第6号C原子上，故将其称为一种n-6多不饱和脂肪酸。对于人体而言，花生四烯酸是一种常见的必需脂肪酸，也是营养学上常见的膳食补充剂，在血脂代谢调控和婴儿神经发育等生理过程中发挥重要的作用。以花生四烯酸为代表的n-6多不饱和脂肪酸是多种炎性细胞因子的合成前体，因此传统在营养学上将其视为一种能够促进机体炎症反应的物质。但近来有研究表明花生四烯酸分子自身可与某些炎症信号通路中的关键元件结合从而在特定情况下发挥抑制炎症的生物学功能，故具有潜在的抗炎功效，但作为抗炎药物的应用尚未得到有效开发。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种针对STING靶点的小分子抑制剂-花生四烯酸及其在制备抗炎药物和治疗自身免疫性疾病药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面是提供一种针对STING靶点的小分子抑制剂，其为花生四烯酸或其衍生物、类似物、药学上可接受的盐中的一种或多种。

进一步地，上述小分子抑制剂为花生四烯酸。

本发明的第二方面是提供上述小分子抑制剂在制备抗炎药物中的应用，该药物的主要活性成分为花生四烯酸或其衍生物、类似物、药学上可接受的盐中的一种或多种；优选为花生四烯酸。

本发明的第三方面是提供上述小分子抑制剂在制备抑制/阻断cGAS-STING通路激活的药物中的应用，该药物的主要活性成分为花生四烯酸或其衍生物、类似物、药学上可接受的盐中的一种或多种；优选为花生四烯酸。

进一步地，上述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

进一步地，上述药物的剂型为滴剂、片剂、胶囊剂或粉剂。

进一步地，上述药物的给药途径为口服。