[发明专利]一种一锅法合成手性γ-内酯的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法合成手性γ‑内酯的方法。该方法为：在溶剂中，氢气氛围下，镍手性催化剂的催化下，在添加剂的作用下，使γ‑酮酸合成手性γ‑内酯。本发明公开了使用镍手性催化剂催化合成手性γ‑内酯的方法，该方法具有原料廉价易得、低毒、原子经济性高和对环境友好的优势，同时，该方法还具有操作简便实用、产率高和ee值高的优势。

技术领域

本发明涉及化学合成方法学技术领域，具体涉及一种一锅法合成手性γ- 内酯的方法。

背景技术

对映体纯的γ-内酯是许多药物活性分子(例如抗癌药、抗疟药、抗病毒药、抗菌药、抗抑郁药)的重要结构单元，因此开发一种高效高对映选择性合成手性内酯的方法是十分重要的。不对称催化氢化由于其高效，环境友好，原子经济等特点，一直是合成手性化合的一种重要的方法。

张万斌等在“Synthesis of Enantiopureγ-Lactones via a RuPHOX-RuCatalyzed Asymmetric Hydrogenation ofγ-Keto Acids”.《Adv.Synth. Catal.》.2019，第361期，第1146-1153页，公开了γ-酮酸化合物在KOH强碱性环境中，经RuPHOX-Ru催化作用进行不对称氢化反应，酸化处理后生成手性γ-内酯。

周其林、朱守非等在“Carboxyl Group-Directed Iridium-CatalyzedEnantioselective Hydrogenation of Aliphaticγ-Ketoacids”.《ACS Catal.》.2020，第10期，第10032-10039页，公开了脂肪族γ-酮酸在Et₃N碱性环境下，经手性螺环膦-噁唑啉配体的铱络合物催化作用进行不对称氢化反应，酸化处理后生成手性γ-内酯。

谢建华等在“Iridium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation ofγ-and δ-Ketoacids for Enantioselective Synthesis ofγ-andδ-Lactones”.《Org. Lett.》.2020，第22期，第818-822页，公开了γ-酮酸在叔丁醇钾强碱性环境中，经过手性螺铱催化剂催化作用进行不对称氢化反应，酸化处理后生成手性γ- 内酯。

目前关于手性γ-内酯的合成虽然已经有文献的报道，但是大多数都是使用金属铑和铱等贵金属作为催化剂，并且使用铑和铱催化剂合成手性γ-内酯的方法中大部分都是在碱性反应条件下进行的，无法一步直接形成手性γ-内酯。

发明内容

针对上述问题中存在的不足之处，本发明提供一种一锅法合成手性γ-内酯的方法。该方法为：在溶剂中，氢气氛围下，廉价金属镍的手性催化剂催化下，在添加剂的作用下，使通式Ⅰ表示的γ-酮酸合成为通式Ⅱ表示的手性γ- 内酯，

式Ⅱ中，其中*代表手性碳原子；

式Ⅰ或式Ⅱ中，R选自：C₁-C₂₀烷基、取代C₁-C₂₀烷基、苯基、萘基或取代苯基；

其中，取代C₁-C₂₀烷基为C₁-C₂₀烷基上的1个或1个以上的H被取代基 A取代的C₁-C₂₀烷基；

取代苯基为苯基上的1个或1个以上的H被取代基A取代的苯基；

取代基A选自：卤素、-CF₃、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或苯基。

作为本发明进一步地改进，该方法包括以下步骤：