[发明专利]一种诱导T细胞重编程为类NK细胞的组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种诱导T细胞重编程为类NK细胞的组合物及其应用，所述诱导T细胞重编程为类NK细胞的组合物包括维生素C和小分子化合物；所述小分子化合物包括DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂或组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂中的任意一种或至少两种的组合。本发明创造性地发现维生素C能够显著促进小分子化合物诱导T细胞重编程为类NK细胞，并能够促进细胞增殖，因此将维生素C与小分子化合物进行组合，形成一种诱导T细胞重编程为类NK细胞的组合物。利用所述组合物诱导T细胞重编程为类NK细胞，显著地提高了重编程效率且促进了T细胞增殖，在细胞免疫治疗等领域具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种诱导T细胞重编程为类NK细胞的组合物及其应用。

背景技术

自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。NK细胞是天然免疫系统的重要组成部分，其杀伤活性无MHC(主要组织相容性复合体，major histocompatibility complex)限制，不依赖抗体。NK细胞是人体内最有效、活力最强的免疫细胞之一，通过NKp46等NK细胞受体(NCR)识别病毒及病毒感染细胞，参与多种病毒的免疫应答反应。

然而，由于人体内自然存在的NK细胞数量和再生能力有限，细胞来源成为限制NK细胞应用于肿瘤治疗的主要障碍。T细胞表面的T细胞受体(TCR)识别病毒感染细胞或外源抗原，并做出反应。类NK细胞不仅可以表达NCR受体如NKp46、NKp30、NKp44和NKG2D等，而且可以表达功能完整的TCR受体，同时具备T细胞和NK细胞的功能。类NK细胞具有比正常NK细胞更强的杀伤活性及更广谱的抗肿瘤效应，同时还能在体外条件下大量增殖，体外增殖的类NK细胞能在体内继续存活三周以上。将T细胞重编程为类NK细胞，为肿瘤及相关疾病的免疫治疗提供一种全新的细胞源，将极大地推动肿瘤细胞免疫治疗的发展。

目前，T细胞重编程方法主要基于转基因手段，包括慢病毒转染、PB系统电转、CRISPR/cas9系统敲除等，然而这些方法存在诸多缺陷，例如，慢病毒转染方式处理周期长、过程繁琐，电转方式会损失大量原代T细胞、效率较低，基因过表达或敲除过程存在脱靶几率，且以上三种方式均较难实现规模化应用，仍然不能从根本上实现体外大规模获取NK细胞的效果。此外也有研究人员采用化学小分子诱导T细胞重编程为类NK细胞，但此方法的效率一般，而且化学小分子对T细胞存在一定的毒性，因此限制了此方法的应用。

因此，如何开发一种诱导T细胞重编程为类NK细胞的方法，以提高重编程效率，且不影响或者促进T细胞的生长，成为了本领域亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种诱导T细胞重编程为类NK细胞的组合物及其应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种诱导T细胞重编程为类NK细胞的组合物，所述诱导T细胞重编程为类NK细胞的组合物包括维生素C和小分子化合物；

所述小分子化合物包括DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂或组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂中的任意一种或至少两种的组合。

所述至少两种的组合例如DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰酶抑制剂的组合、组蛋白去乙酰酶抑制剂和组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂的组合、DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂的组合等，其他任意的组合方式均可。