[发明专利]一种矽肺治疗靶点及其应用

说明书

本发明涉及一种矽肺治疗靶点及其应用，该治疗靶点为糖酵解。通过调控糖酵解异常，抑制上皮细胞铁死亡与EMT，缓解矽肺发生发展，为矽肺相关的药物开发及治疗手段提供了新的方向，本发明发现矽肺发生发展过程中出现糖酵解异常，也为矽肺的临床辅助诊断技术提供了理论基础。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种矽肺治疗靶点及其应用。

背景技术

矽肺是由于长期大量吸入游离二氧化硅含量高的粉尘引起的，以广泛的肺结节及肺间质纤维化为特征的一类职业病，是我国职业病中最常见、最严重的一类，矽肺后期严重影响肺功能，合并多种并发症发生，严重影响患者正常生活。而目前针对矽肺发生发展主要以对症处理为主，临床上尚无特效的药物和有效的治疗手段，主要靠辅助性治疗为主，如使用靶向保护巨噬细胞免受二氧化硅粉尘损伤的药物、支气管肺泡灌洗等。目前使用的药物如汉防己甲素等生物碱类，具有一定的效果，但存在较多不良反应，如纳差、腹泻、肝肾功能受损等；支气管肺泡灌洗技术成本过高，造成矽肺患者经济负担重。

上皮-间质转化(EMT)是肺纤维化发病机制中的关键之一，EMT通过其上游相关信号通路引起纤维化效应，干扰或阻断EMT相关效应分子，可抑制肺纤维化的发生发展。

铁死亡是近年发现的一种新型的细胞死亡方式，与凋亡、坏死、细胞程序性死亡等细胞死亡方式不同，铁死亡是细胞内铁离子过载并依赖脂质过氧化，具体表现为细胞内ROS代谢、铁代谢、氨基酸和谷胱甘肽代谢障碍的一种细胞死亡方式。近年来有报道显示多种有害因素暴露循环系统内皮细胞后，可引起细胞内铁超载和氧化还原失衡，并诱导铁死亡(Ferroptosis)，这提示有害因素暴露导致呼吸系统疾病可能还存在新的损伤机制。

糖酵解是指葡萄糖、糖原等在体内进行的一系列复杂的化学反应。葡萄糖与糖原在体内氧化提供能量，机体内糖酵解主要包括以线粒体为主要功能单位进行的氧化磷酸化和在胞质中进行的无氧糖酵解。目前尚未有研究关注糖酵解在缓解矽肺发生发展中的应用。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明公开了糖酵解可作为矽肺的新的治疗靶点，通过抑制体内糖酵解，发现上皮细胞铁死亡与EMT被下调，矽肺得到明显缓解，为矽肺相关的药物开发及治疗手段提供了新的方向，本发明发现矽肺发生发展过程中出现糖酵解异常，也为矽肺的临床辅助诊断技术提供了理论基础。

本发明的第一个目的是提供一种矽肺治疗靶点，该治疗靶点为糖酵解。

本发明的第二个目的是公开糖酵解抑制剂在制备治疗矽肺的药物中的应用，该糖酵解抑制剂能够干扰糖酵解途径。

进一步地，上述糖酵解抑制剂为干扰肺上皮细胞糖酵解的物质。

进一步地，糖酵解抑制剂为2-脱氧-D葡萄糖(2-DG)，PFKFB3(果糖-2,6-二磷酸酶)同工酶抑制剂和Glut1(葡萄糖转运蛋白1)抑制剂中的一种或几种。其中，PFKFB3同工酶抑制剂可选择3-PO、PFK-158等，Glut1抑制剂为BAY876等。

进一步地，上述药物用于治疗颗粒性粉尘诱导的矽肺。

进一步地，上述药物抑制肺上皮细胞铁死亡、EMT过程和肺纤维化水平。

进一步地，上述药物以糖酵解抑制剂为活性成分，还包括药学上可接受的辅料。

本发明的第三个目的是提供一种抑制肺上皮细胞铁死亡和EMT的试剂，该试剂中含有肺上皮细胞糖酵解的抑制剂。

本发明的第四个目的是提供一种用于诊断矽肺的试剂盒，该试剂盒中含有检测肺上皮细胞糖酵解的试剂。

进一步地，上述检测肺上皮细胞糖酵解的试剂包括检测糖酵解相关蛋白SLC2A1、SLC2A3、HK 1和HK 2的试剂。

糖酵解靶点为矽肺药物研制也提供了新的可能性，如作为药物筛选靶点。