[发明专利]星型β-抗菌糖肽、其制备方法及应用

说明书

本申请公开了一种星型β‑抗菌糖肽、其制备方法及应用。所述星型β‑抗菌糖肽具有通式(I)所示结构：该通式(I)中各取代基与说明书中的定义相同。所述星型β‑抗菌糖肽或其可药用的盐具有良好的生物相容性和抗菌性能，以及低的细胞毒性，并可以与不同抗生素联合使用，从而恢复和增强抗生素的杀菌效果。

技术领域

本申请具体涉及一种星型β-抗菌糖肽、其制备方法及在医药上的应用，属于医药领域。

背景技术

抗生素的发现和应用对于现代医学的发展起到了极大地推动作用。然而在过去几十年的抗生素治疗中，细菌不可避免的要选择逃生突变来产生对抗生素的耐药性。碳青霉烯类抗生素是目前难治的革兰氏阴性菌感染的最后一种有效抗生素。然而碳青霉烯类药物在医院的大量使用促进了耐碳青霉烯革兰氏阴性菌的快速出现和传播。同时，尽管人们做出了各种努力去开发新型抗生素，但是新的抗生素的发现几乎陷入了停滞状态，在过去五十年都没有一种新的类型的可以杀死革兰氏阴性菌的抗生素被发现。

在诸多原因中，最主要的挑战在于革兰氏阴性菌具有低穿透性外膜和高效外排泵系统，其中低穿透性的外膜可以阻碍药物分子进入到细菌内部靶点，同时其高效的外排泵系统可以把进到细菌内部靶点的抗生素排到细菌体外。这两个过程极大地限制了抗生素在其药物靶点的浓度积累，从而导致抗生素失去效果。现在耐碳青霉烯类的革兰氏阴性菌已经被世界卫生组织列为急需寻找新的抗生素或者新的治疗方法的一类细菌。

天然抗菌肽的发现极大地激发了人们对这类抗菌药物的广泛研究，以期将其转化为临床应用。因为它们具有快速广谱抗菌效力和耐药频率低的优点。尽管最初的实验结果令人兴奋，有超过三千多种抗菌肽被发现，但是天然抗菌肽从研究发现到转化为临床应用的成功案例有限，目前为止只有五种天然抗菌肽被批准用于临床应用，包括乳链菌肽、短杆菌肽、多粘菌素、达托霉素和蜂毒肽。在各种原因中，主要缺点在于它们的细胞毒性、在体内不稳定，容易被蛋白吸附和高生产成本。

与天然的阿尔法多肽相比，贝塔多肽在主链上多了一个额外的亚甲基。这赋予贝塔多肽更大的分子链的灵活性，允许形成不同类型的二级结构以表现出两亲构象，这是有助于抗菌肽抗菌活性的关键要素之一。贝塔多肽的另一个突出特点是它们对蛋白酶裂解的抵抗力，从而提高了体内稳定性。这些特性使贝塔多肽作为候选抗菌剂更具有吸引力。但现有的贝塔多肽的抗菌性能、生物相容性等仍有待进一步提升。

发明内容

本申请的主要目的在于提供一种星型β-抗菌糖肽、其制备方法及在医药上的应用，以克服现有技术的不足。

为实现前述发明目的，本申请采用的技术方案包括：

本申请的第一个方面提供了一种通式(I)所示的化合物：

其中，Core为具有环状基团的结构单元；

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、卤素、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C3-C20脂环基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C7-C30烷基-芳基、取代或未取代的C3-C20杂环、取代或未取代的C4-C30烷基-杂环、取代或未取代的C5-C15杂芳基、C1-C20羟烷基、氰基、氨基、胍基、硝基或者羟基；

n为0～6，m为3～100，x、y为1～50。

本申请的第二个方面提供了一种星型β-抗菌糖肽，其外层为螺旋结构的糖肽嵌段，内层为带正电荷的聚二甲基氨基贝塔内酰胺嵌段。该星型β-抗菌糖肽的结构如通式(I)所示。

本申请的第三个方面提供了一种制备通式(I)所示化合物的方法，所述方法包括：