[发明专利]一种厄他培南钠的合成方法

说明书

本申请属于药物合成技术领域，尤其涉及一种厄他培南钠的合成方法。本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，包括以下步骤：在碱、催化剂和氢气气氛的条件下，将式1所示化合物与混合溶剂混合进行氢化反应，过滤得到产物溶液，乙酸乙酯萃取提纯，水相调节pH值至4~7，得到酸性产物溶液；于所述酸性产物溶液中加入析晶溶剂进行析晶，得到厄他培南钠；所述厄他培南钠具有式2所示结构。本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，有效解决现有厄他培南合成方法中存在的需要进行繁琐的后处理，产能小，产品重金属残留高，纯度差的技术问题。

技术领域

本申请属于药物合成技术领域，尤其涉及一种厄他培南钠的合成方法。

背景技术

厄他培南（Ertapenem，结构式为）是一种具有广谱抗菌性能的碳青霉烯类抗生素，由默克公司和阿斯利康公司联合开发，其化学名为（4R，5R，6S）-6-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基）氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。

目前工业化生产培南类化合物的主流方法为：采用钯碳加氢后再脱保护法，厄他培南亦使用该方式进行加氢脱保护。但是使用该方法进行脱保护均面临一个重金属超标问题，同时由于厄他培南本身的不稳定性，繁琐的后处理操作使得产品降解严重。

综上所述，传统的厄他培南合成方法中存在需通过繁琐的后处理和纯化处理，得到的终产品还存在重金属含量过高问题。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，有效解决现有厄他培南合成方法中存在的需要进行繁琐的后处理，产能小，产品重金属残留高，纯度差的技术问题。

本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，包括以下步骤：

在碱、催化剂和氢气气氛的条件下，将式1所示化合物与混合溶剂混合进行氢化反应，过滤得到产物溶液，乙酸乙酯萃取提纯，水相调节pH值至4~7，得到酸性产物溶液；于所述酸性产物溶液中加入析晶溶剂进行析晶，得到厄他培南钠；所述厄他培南钠具有式2所示结构；

式1；

式2。

具体的，上述析晶后干燥得到厄他培南钠。

在一些实施例中，调节所述产物溶液的pH值至5.5~6。

另一实施例中，所述混合溶剂包括水、甲醇、正丙醇和乙酸乙酯。

另一实施例中，所述水、所述甲醇、所述正丙醇、所述乙酸乙酯和所述式1所示化合物的质量比为(1~15):(1~10):(1~10):(1~15):1。

在一些实施例中，所述水、所述甲醇、所述正丙醇、所述乙酸乙酯和所述式1所示化合物的质量比为(3~10):(3~8):(2~8):(4~12):1。

另一实施例中，所述碱选自有机碱或/和无机碱；所述碱的用量为所述式1所示化合物的1~10摩尔当量；

所述有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙胺、四甲基胍、三乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶和2，6-二甲基吡啶中的一种或多种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。

在一些实施例中，所述碱的用量为所述式1所示化合物的2~5摩尔当量。

另一实施例中，所述催化剂选自钯炭和四（三苯基膦）钯中的一种或两种；所述催化剂的用量为所述式1所示化合物质量的5%~50%。

在一些实施例中，所述催化剂的用量为所述式1所示化合物总质量的8%~20%，更具体的，所述催化剂为钯炭，所述钯碳为市售的钯含量是7.5%的钯碳。

另一实施例中，所述氢气的压强为0.5~3Mpa。