[发明专利]外泌体分泌促进剂和光敏剂共载膜融合脂质体及其制备与应用

说明书

本发明的外泌体分泌促进剂和光敏剂共载膜融合脂质体及其制备与应用，属于医药技术领域，将外泌体分泌促进剂和光敏剂包裹于膜融合脂质体中，得到共载膜融合脂质体。两种药物通过肿瘤细胞分泌的外泌体，逐层转移到实体瘤深部。外泌体分泌促进剂刺激外泌体产生，显著放大外泌体介导光敏剂渗透。该内源性外泌体驱动的纳米制剂可穿透肿瘤到达深部，增强光动治疗效果，且包封率和载药量高、稳定性好、对肿瘤组织的穿透性好。研究二者联合使用对外泌体的释放、药物在肿瘤组织中的渗透、光动力治疗的疗效产生的影响基础上，为基于内源性外泌体分泌在抗肿瘤药物深部渗透及光动力治疗方面提供新策略和更多选择，满足了临床中对高效制剂的迫切需求。

技术领域：

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型技术领域，具体涉及外泌体分泌促进剂和光敏剂共载膜融合脂质体及其应用，具体涉及包括莫能菌素和光敏剂PPa共载膜融合脂质体的构建，以及其在药物递送中的应用。

背景技术：

肿瘤作为一种严重威胁人们生命的疾病，其治疗方法已成为众多科研工作者致力研究的课题，各种新剂型也逐渐应用到这一领域当中，如脂质体等纳米给药系统。然而，抗肿瘤纳米药物在实体肿瘤中的穿透性差是纳米给药系统在肿瘤治疗中的主要障碍之一。在实体肿瘤中，阻塞的肿瘤血管和功能失调的淋巴系统阻碍了纳米药物进入深部肿瘤组织，将抗肿瘤作用限制在血管周围区域。此外，肿瘤组织间液压力升高也是一个重大的挑战。因此，如何提高纳米药物对肿瘤的穿透能力仍是临床上亟待解决的难题。

近年来，细胞外囊泡(外泌体)相关的理论和技术不断发展，其在抗肿瘤药物递送方面的应用也不断受到大家的关注。细胞外囊泡由外泌体和微囊泡组成，可通过膜融合传递脂质、蛋白质和RNA，因此被认为是细胞间物质和信息交流的重要媒介。以往研究表明，肿瘤细胞分泌的内源性外泌体可以将紫杉醇、阿霉素等化疗药物转移到邻近的肿瘤细胞中，且可增强肿瘤的深部渗透能力。经过肿瘤细胞分泌的内源性外泌体能够自主迁移到邻近的肿瘤细胞，然后一层一层不断地渗透到肿瘤深层，像“剥洋葱”一样杀死肿瘤细胞。但是由于在肿瘤穿透的“接力赛”过程中外泌体的分泌有限，因此这种策略仍未能完全抑制肿瘤的生长。此外，外泌体的分离较为昂贵、费力，而且工程程序的重现性远远不能令人满意。这也是制约外泌体技术发展的重要因素之一。

发明内容：

本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种外泌体分泌促进剂和光敏剂共载膜融合脂质体及其制备与应用，将外泌体分泌促进剂和光敏剂共载于脂质膜，形成膜融合脂质体中。所制备的共载膜融合脂质体包封率和载药量高、稳定性好、对肿瘤组织的穿透和对4T1的同源靶向性好、可增强光敏剂PPa的光治疗效果，进而增强了抗肿瘤的活性。

本发明将外泌体分泌促进剂和光敏剂共载于膜融合脂质体中，研究三者联合使用对外泌体的释放、药物在肿瘤组织中的渗透、光动力治疗的疗效以及药效学产生的影响，为外泌体在抗肿瘤药物递送及光动力治疗方向提供了新的策略和更多的选择，满足了临床中对高效化疗制剂的迫切需求。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

外泌体分泌促进剂和光敏剂共载膜融合脂质体，包括组分及质量配比为外泌体分泌促进剂；光敏剂：脂质膜＝(0.1-0.5)：(0.4-0.7)：(30-40)；所述的外泌体分泌促进剂和光敏剂共载于脂质膜。

优选的，外泌体分泌促进剂；光敏剂：脂质膜＝0.2：0.5：35。

所述的外泌体分泌促进剂为莫能菌素(Mon)或A23187，所述的外泌体促进剂进入细胞后，能够显著促进细胞产生外泌体。

所述的光敏剂为PPa、mTHPC或Ce6，所述的光敏剂被肿瘤细胞摄取后，可在一定的波长下发生光敏反应产生活性氧，进而杀伤肿瘤细胞的物质。

所述的外泌体分泌促进剂和光敏剂共载膜融合脂质体利用莫能菌素促进产生的外泌体，而不是被动扩散以增强光敏剂PPa在肿瘤组织中的深部渗透，从而提高抗肿瘤的效果。