[发明专利]一种明胶海绵微球的制备方法

说明书

本发明公开了一种明胶海绵微球的制备方法，属于生物医药和高分子材料技术领域，包括以下步骤：a.配制分散相溶液；b.配制连续相溶液；c.配制交联溶液；d.将步骤a中的分散相溶液与步骤b中的连续相溶液分别注入微流控装置，通过控制分散相和连续相的流速，制得预期规格的明胶液滴；e.将步骤d中得到的明胶液滴经步骤c中的交联溶液交联后，得到明胶海绵微球粗品；f.将步骤e中明胶海绵微球粗品进行清洗后得到明胶海绵微球，解决了现有技术中制备明胶海绵微球需要冷冻、生产耗时长、不能连续生产，涉及设备要求高，生产成本较高的问题。

技术领域

本发明属于生物医药和高分子材料技术领域，具体涉及一种明胶海绵微球的制备方法。

背景技术

在介入治疗技术中，经导管血管栓塞术（TACE）是一类非常重要的治疗方法，主要是经动脉或静脉内导管将栓塞剂注入到靶器官病变区的供应血管内，使血管发生闭塞，中断血液供应，“饿”死病变细胞，最终达到治疗目的。

当采用TACE技术治疗肿瘤时，除了阻塞血管外还会向肿瘤内注入化疗药物，这样既能阻断肿瘤血供，使得肿瘤缺少必要的养分，又能加强药物对肿瘤的杀伤力并降低了药物的系统毒性。对于外科手术不能切除的肿瘤，可以用此法治疗，也可在灌注抗肿瘤药物后，使肿瘤缩小再行外科手术切除；还可用于肿瘤切除后预防复发的动脉内灌注化疗。目前应用最多的是中晚期肝癌的治疗，特别是错过最佳手术时期或无法耐受手术的患者。与传统疗法相比，肿瘤介入治疗具有微创、费用低、安全、疗效好等优点，尤其是对那些不能手术的肿瘤患者，更具有特殊和重要的意义。

在TACE技术中，以明胶为原材料的明胶海绵颗粒栓塞剂上市多年，适用于各种富血管性实质脏器肿瘤和动脉性出血性病变的栓塞治疗。明胶海绵微球是近年来研制的新型末梢型血管栓塞剂，是由多种氨基酸组成的动物蛋白，具有很好的吸水性和可塑性，其组织相容性好，取材容易，价格便宜。

现有的栓塞微球制备方法中，为了保证微球最后的形状趋于球状、大小均一，以保证治疗效果，常常先采用冷冻技术对液滴进行定型，再对定型后的液滴进行交联，冷冻时间约24-72h，这样导致整个制备过程不连续，制备时间较长，自动生产的难度明显上升，从而也导致生产成本较高。

如国家知识产权局于2021年6月15日公开的申请号为“CN202110195194.5”，名称为“栓塞微球及其制备方法、载药栓塞微球”的发明，公开了栓塞微球的制备方法包括：将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在静电作用下形成液滴，液滴滴落到收集液中脱水得到微球初品，将微球初品进行交联反应得到栓塞微球。该制备方法能够比较精确地调控栓塞微球的尺寸在合适的范围，且制得的栓塞微球在水中能够稳定存在，但是本方案同样需要进行冷冻处理，不利于自动化生产。

专利号为CN 102585258A的发明专利公布了“一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用”的发明，该发明公布的明胶栓塞微球制备方法包括：将配制好的明胶水溶液加入到含有乳化剂的油相中，搅拌一定时间后，将温度降到2-5℃，继续搅拌，使形成的微球沉降；然后去除油相，并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相，滤出微球；再将滤出的微球加入到交联剂水溶液中进行交联；最后对微球进行清洗分筛，即可得到微球、降解时间和弹性更适合临床应用的微球。但是本方法中需对微球进行降温冷冻处理，然后再对收集得到的微球进行交联、清洗等处理，过程较为复杂，不利于明胶微球的自动化、规模化生产。

而专利号为CN109529096的发明专利公布了“一种均匀粒径明胶栓塞剂及其制备方法”的发明，该发明将明胶或明胶与药物的混合物溶解于水中，并加入一定量的光引发剂，再通过微通道中油相的剪切形成明胶微球，剪切形成的明胶微球经过辐射后收集于容器中，经洗涤脱水即可得到微球栓塞剂，该方法制备的明胶微球圆整度好、粒径均匀分布且具有一定弹性和膨胀性。但是该方法虽然可以实现微球的连续化生产，但该方法需加入光引发剂以及需要对剪切形成的明胶微球进行辐照处理，具有成本高、技术要求高等缺点以及存在辐照风险。

因此，如何在保证微球的连续生产，并尽可能的降低生产成本，是本行业中的一大难题。

发明内容