[发明专利]鸟巢烷二萜类化合物用于制备治疗神经炎症的应用

说明书

本发明公开了鸟巢烷二萜类化合物用于制备治疗神经炎症药物的应用，具体涉及7个鸟巢烷二萜类化合物能够显著抑制LPS诱导的BV‑2小胶质细胞NO的产生，其中化合物6的活性显著，能够抑制MAPK(ERK1/2和JNK)/NF‑κB信号通路来抑制下游炎症蛋白iNOS和COX‑2，通过逆转小胶质细胞M1/M2极化而发挥抗神经炎活性，具有治疗神经退行性疾病的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及鸟巢烷二萜类化合物用于制备治疗神经炎症药物的应用。

背景技术

随着老龄化社会的深入发展，与衰老密切相关的神经退行性疾病已成为全球性的公共健康问题和社会问题。神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病(HD)和帕金森病(PD)等。其中发病率最高的阿尔茨海默病已被世界卫生组织列为21世纪严重危害人类健康的五大疾病之一。2019年，国际阿尔茨海默病协会估计全球有超过5000万人患AD，到2050年，这一数字将增加到1.52亿。每3秒钟全球就有1人被确诊罹患AD。在我国，阿尔茨海默病患者已超过千万，居世界首位。目前全球社会AD相关成本为1万亿美元，到2030年这一数字将翻一番。这将极大地降低相关人群的生活质量，并增加患者家庭以及整个社会的负担。因此研发安全有效的神经退行性疾病防治药物，已成为我国乃至全球医药领域的研究热点之一^[1]。

一直以来，人类对抗AD新药都有着极其强烈的临床需求。就发病机制来说，AD是一种多因素导致的神经退行性疾病，主要病理学特征有β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)斑块沉积、胞内神经元纤维缠结(NFTs)、氧化应激、神经炎症及神经递质缺乏等^[2]。最新研究表明，神经炎症和病理性淀粉样蛋白之间的相互作用使tau蛋白扩散，最终导致广泛的脑损伤和认知障碍^[3]。表明神经炎症，或小胶质细胞的激活，是AD疾病发展不可或缺的关键上游机制。因此，针对神经炎症的靶向药有望成为治疗AD的一种新方法^[4]。

活化的小胶质细胞在中枢神经系统和神经退行性疾病的免疫和炎症反应中起着重要作用。小胶质细胞是中枢神经系统的关键免疫细胞，具有双重表型和功能可塑性。经典表型(M1)的特征在于释放一氧化氮(NO)，肿瘤坏死因子(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β)，白介素-6(IL-6)，诱导性一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶-2(COX-2)，而其他表型(M2)的特征是释放抗炎分子，例如白介素-10(IL-10)和精氨酸酶-1(ARG-1)^[5]。许多促凋亡通路是由神经炎症过程中产生的信号分子介导的。减少细胞因子的产生和控制小胶质细胞的炎症反应有助于理解神经炎症通路，被认为是治疗具有炎症特征的神经退行性疾病的治疗策略^[6]。除了广泛抑制小胶质细胞外，对M1/M2极化的细微调节可能是治疗神经炎症相关疾病更有效的方法^[7]。

[1]Mitra S,Behbahani H,Eriksdotter M.2019.Innovative Therapy forAlzheimer's Disease-With Focus on Biodelivery of NGF.Front Neurosci.13:38-59.

[2]Fish PV,Steadman D,Bayle ED,Whiting P.2019.New approaches for thetreatment of Alzheimer's disease.Bioorg Med Chem Lett.29(2):125-133.

[3]Ubiquitin Ligase COP1 Suppresses Neuroinflammation by Degrading c/EBPβin Microglia.Cell.2020；182(5):1156-1169.