[发明专利]一种DPP-IV抑制剂及其关键中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种DPP‑IV抑制剂及其关键中间体的制备方法。具体而言，本发明的DPP‑IV抑制剂关键中间体如式I所示，其制备方法包括：以化合物B为起始原料，先经活化，再与化合物A反应，即得。该制备方法不仅利用了廉价、环保的原料，同时解决了产品质量、纯度、收率、安全、环保及成本等多种问题，更适合产业化及市场需求。在此基础上，本发明还提供了用于制备新型DPP‑IV抑制剂的新方法和新思路。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种DPP-IV抑制剂及其关键中间体(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯是合成盛格列汀的一种关键中间体，其脱保护后再形成磷酸盐水合物就是降糖药磷酸盛格列汀，属于DPP-IV抑制剂。

对于上述关键中间体而言，CN103351391A公开了化合物7的合成路线，该路线以2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(2,4,5-三氟苯基)丙酸（化合物1）为起始原料，依次经历硼氢化钠还原、形成磺酸酯、氰基取代、酸水解、氨基重新上保护基等步骤，得到3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（化合物5），再与8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪反应而得到化合物7，具体工艺如下：

。

由于化合物7结构中具有2个手性碳原子，因此得到的化合物7实际上是一种混合物，包括四个光学异构体，需要手性拆分，才能得到RR型化合物11A，即游离碱形式的盛格列汀。可见，该合成路线需要采用较为繁琐的拆分步骤，为后处理过程带来了不便，而且采用该合成路线的收率仅为26%，无法满足规模化生产的需要。因此，亟需开发一种全新的DPP-IV抑制剂及其关键中间体的制备方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备DPP-IV抑制剂关键中间体(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法不仅利用了廉价、环保的原料，而且解决了产品质量、纯度、收率、安全、环保及成本等多种问题，完全适合产业化及市场需求。同时，基于上述方法，本发明还提供一种基于上述关键中间体制备DPP-IV抑制剂的方法。

本发明采用的 技术方案如下：

第一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐；

其中，PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，优选叔丁氧羰基。

第二方面，本发明提供了式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂和碱的存在下，以化合物B为起始原料，先经活化，再与化合物A反应；

其中，PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，优选叔丁氧羰基。

进一步地，在上述制备方法中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，优选二氯甲烷。

进一步地，在上述制备方法中，所述碱为有机碱。

更进一步地，在上述制备方法中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啡啉，优选N-甲基吗啡啉。