[发明专利]PINK1作为预测肺腺癌对MAPK抑制剂敏感性及肺腺癌复发的标志物的应用

说明书

本发明公开了PINK1作为预测肺腺癌对MAPK抑制剂敏感性及肺腺癌复发的标志物的应用。本发明通过实验发现，PINK1在肿瘤中的表达增高提示肺腺癌患者具有更高的肿瘤休眠和复发风险，因此可通过检测PINK1在肺腺癌患者中的表达水平预测肺腺癌的休眠和复发，以弥补现有的技术中肺腺癌休眠和复发的生物标志物的空白，可根据PINK1的表达水平作为肺腺癌休眠和复发的判断标准，用于开发肺腺癌休眠和复发预测试剂盒。另外，对于接受MAPK通路抑制剂的肺腺癌患者，PINK1的表达增高提示患者治疗后出现耐药和复发的风险增高，这将有利于临床上提早采取干预措施，预防肿瘤复发，为临床治疗肺腺癌提供了新的策略和思路。

技术领域

本发明涉及生物医学技术和生物医药领域，特别涉及PINK1作为预测肺腺癌对MAPK抑制剂敏感性及肺腺癌复发的标志物的应用。

背景技术

肺癌是危害人类健康的常见的肿瘤之一，肺癌的死亡率高居恶性肿瘤的首位。非小细胞肺癌占所有肺癌的80％～85％，其中肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的病理组织类型。肺癌的治疗包括手术切除，放化疗和靶向治疗。即使治疗的手段不断进步，肺腺癌患者的5年生存率仍然很低。在早期肺腺癌经手术完整切除肿瘤的患者中，约30％会经历肿瘤复发。此外，大多数肺腺癌患者在确诊时即为晚期，这类患者的治疗策略主要是化疗和靶向治疗。30％的晚期肺腺癌患者在接受化疗和靶向治疗后肿瘤出现耐药和复发。因此，肿瘤复发是肺腺癌治疗失败和预后不良的重要原因，为了克服肺腺癌耐药和复发，亟需发展准确、特异的生物标志物和治疗靶点，以辅助预测肺腺癌耐药和复发的风险。

肿瘤休眠是导致复发的重要原因。肿瘤休眠是肿瘤细胞进入了一种类似冬眠的状态。当肿瘤细胞处于休眠状态时，意味着其不再进行分裂，在体内可以存活数年，也难以被检测到，并且对常规治疗方法不再敏感。在一定的条件下，肿瘤细胞会从休眠状态下“苏醒”，重新恢复增殖，导致肿瘤复发。肿瘤的休眠和再次激活是肿瘤耐药和复发的关键因素。对于肿瘤细胞如何进入休眠，且保持休眠状态尚不清楚。一些研究表明，代谢重编程活跃是休眠肿瘤细胞的一大特征。自1952年瓦伯格提出，在肿瘤中线粒体呼吸功能损伤是细胞恶性转化的前提，有氧糖酵解与线粒体功能障碍被广泛接受为肿瘤的标志。然而近期的研究发现，代谢的灵活性可满足肿瘤发展各个阶段的不同需求，线粒体的功能在肿瘤发生发展的特定时期发挥至关重要的作用。在休眠的肿瘤细胞中，线粒体的功能尤其重要。许多研究证明，线粒体从细胞能量代谢，维持氧化还原稳态平衡，调控细胞凋亡等方面支持着休眠细胞的存活。健康的线粒体网络是肿瘤细胞休眠和存活的基础。

细胞内存在一套保守的线粒体质量控制系统，包括线粒体合成、线粒体动力学、线粒体自噬、ROS监控等，其中线粒体自噬是线粒体质量控制的核心环节。当细胞遭受恶劣环境时，例如饥饿或化疗，会导致线粒体受损，这时细胞会启动线粒体自噬，通过溶酶体途径吞噬并降解受损的线粒体，以维持功能性线粒体网络和细胞稳态。大量研究表明，在抗肿瘤药物处理下，线粒体自噬促进肿瘤细胞存活，增强肿瘤细胞耐药。在哺乳动物体内，已发现多条通路参与线粒体自噬，其中，以PINK1介导的线粒体自噬最为经典。PINK1是一个具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性的线粒体外膜蛋白，能够作为受损线粒体的分子感受器。正常情况下，PINK1被转运至线粒体内膜并立即降解；在线粒体功能失调时，PINK1被稳定在线粒体外膜，招募其他线粒体外膜的效应蛋白发生一系列磷酸化和泛素化事件，最终导致线粒体被酸性囊泡包裹，并被运输到溶酶体降解。细胞通过PINK1介导的线粒体自噬清除受损的线粒体，维护线粒体质量，增强氧化磷酸化，进而有利于氧利用和能量合成。