[发明专利]脆弱拟杆菌与免疫检查点抑制剂联用在治疗消化系统肿瘤中的应用

说明书

本发明公开了脆弱拟杆菌与免疫检查点抑制剂联用在治疗消化系统肿瘤中的应用，特别是保藏编号为CGMCC No.10685的脆弱拟杆菌ZY‑312及其灭活菌与免疫检查点抑制剂，包括PD‑1抗体或PD‑L1抗体联合应用，在体内可通过增加CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞的比例，下调肿瘤内细胞因子IL‑10，或上调INF‑γ的水平，能有效抑制小鼠体内移植肿瘤的生长。还可以与手术、放疗、化疗等治疗手段联合应用，显著提高综合疗效，减轻放化疗对机体的伤害，有效预防肿瘤的发生发展及其复发转移，提高患者的生活质量。

技术领域

本发明涉及一种脆弱拟杆菌的应用技术，特别是一种脆弱拟杆菌与免疫抑制剂联用在治疗消化系统肿瘤中的应用。

背景技术

消化系统恶性肿瘤已成为全球化的重大公共卫生问题以及死亡的主要原因。在中国，消化系统肿瘤导致了超过50％的癌症相关死亡。虽然外科手术、化疗、放疗等恶性肿瘤治疗方法不断发展，但肿瘤的诊断和预后仍不容乐观。对于无手术根治机会或转移性肿瘤患者，目前多采取以全身药物治疗为主的综合治疗。全身药物治疗主要包括使用化疗药物、分子靶向药物及免疫治疗。免疫治疗是目前最热门的肿瘤治疗手段。肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目。

免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。适度抑制免疫检查点分子及其配体的表达能够增强T细胞对肿瘤的杀伤效应，达到抗肿瘤的目的。已被公布的免疫检查点有CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3、VISTA、A2aR等。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)在多种淋巴细胞上表达，尤其在肿瘤特异性T细胞上表达。在肿瘤微环境中，它通过干扰保护性免疫应答而导致恶性肿瘤细胞的扩张。它具有两个配体，即程序性细胞死亡配体1和2(PD-L1、PD-L2)，其中，PD-L1被肿瘤细胞表达，以逃逸免疫系统对它进行的抗肿瘤反应。阻断PD-1和PD-L1间的作用可以在T细胞进入肿瘤微环境后保持T细胞的应答，保证T细胞的抗肿瘤作用。目前，美国食品与药品管理局已通过6种免疫检查点抑制剂(ICIs)应用于肿瘤治疗：(1)IpilimumabCTLA-4单抗，用于手术不能切除或转移性黑色素瘤；(2)Nivolumab(3)Pembrolizumab(4)Atezolizumab(5)Avelumab(6)Durvalumab均为PD-1/L1单抗剂，适用于晚期黑色素瘤、非小细胞型肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等肿瘤治疗。

已有报道显示，在PD-1/PD-L1抑制剂的疗效中，双歧杆菌起到了促进作用，联用短双歧杆菌-长双歧杆菌-PD-1抗体可使得黑色素瘤生长几乎完全停止。此外，肠道中高含量的A.mucinophilia和F.prausnitzii与对PD-1治疗的良好反应相关。

脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)为革兰氏染色阴性、杆状、两端钝圆而浓染、有荚膜、无芽胞、无动力的专性厌氧细菌，分为产肠毒素型(ETBF)和非产肠毒素型(NTBF)，是人及动物肠道正常菌群的一部分，主要存在于结肠中，呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道粘膜也可定植生长。研究发现非产肠毒型脆弱拟杆菌(NTBF)具有重要的益生作用。能够调控T细胞扩张和产生阻碍致病性Th17细胞发育的细胞因子IL-10，具有抗炎作用，被认为是具有潜力的新一代益生菌。已有多项研究表明NTBF能够分泌抑炎细胞因子IL-10，促进Th1/Th2细胞的平衡，能够抵抗肠道炎症，对DSS诱导的结肠炎具有治疗作用。

尽管肠道菌群与免疫抑制点间具有良好的相互作用，但还没有出现专为增强免疫检查点抑制剂而开发的微生态制剂。因此，有必要探索脆弱拟杆菌与免疫检查点抑制剂共同用药从而抗癌的应用。

发明内容