[发明专利]一种氟氧头孢中间体的合成方法

说明书

本发明提供一种制备氟氧头孢中间体1的方法，包括化合物3在辅剂存在下与二氧化硒反应，得中间体1。该方法的反应条件温和，摩尔收率大于65％，HPLC纯度大于98％，具有路线短、收率高、对环境友好、适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氟氧头孢中间体的制备方法。

背景技术

氟氧头孢钠(Flomoxef sodium，式I)，化学名为(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。本品是日本盐野义制药株式会社于1988年研发上市的注射型氧杂头孢烯类广谱抗菌素，对革兰氏阳性球菌(除肠球菌外)与多数肠杆菌科细菌，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌属、变形菌属、流感杆菌等均有高度抗菌活性。对厌氧菌(包括脆弱拟杆菌)亦有良好抗菌作用。淋球菌对本品高度敏感。临床主要用于对本品敏感菌致病引起的中重度感染：○败血症、感染性心内膜炎；外伤、手术伤口等继发性感染；肺炎、扁桃体周围脓肿、脓胸、支气管炎、支气管扩张症感染、慢性呼吸道疾患急性发作感染；肾盂坚炎、膀胱炎、前列腺炎、淋菌性尿道炎；胆囊炎、胆管炎；腹膜炎、骨盆腹膜炎、道格拉斯氏脓肿；子宫附属器官炎、子宫内膜炎、骨盆腔炎、子宫旁组织炎、前庭大腺炎。

文献(黑龙江医药，2008，21(4)，p.57～59)报道了氟氧头孢的三种不同合成路线，并以其中一条易于工业化的路线进行工艺优化：以青霉素G为起始原料，经过酸化、酯化、氧化、氯代、水解等步骤制得中间体1，化学名：[1R-[1α,5α]]-3-羟甲基-2-(7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯，中间体1经过三氟化硼环合，氯代等一系列步骤制得氟氧头孢。

中间体1作为氟氧头孢的关键中间体，是氟氧头孢合成成本及效率的关键因素。文献报道了多种合成方法。

文献(中国医药工业杂志，2007，38(11)，p.755～757)报道了其合成方法，以6-APA为原料，经过苯甲酰胺化后再经过氧化得中间体2，中间体2经三苯基膦排得中间体3，中间体3经氯气氯代得中间体4，最后经水解得中间体1，步骤较长，收率较低，以6-APA计，收率约30％，同时反应过程中使用高毒性的氯气进行氯代，具有较大的安全风险。其合成路线如下：

文献(Tetrahedron Lett 1980，21(4)，p.351～354)报道了以化合物3为起始物料，经氯气氯化，硝酸酯化，还原水解，得中间体(1)。该工艺中涉及到氯气、硝酸银，锌-乙酸的使用，其中硝酸银价格昂贵，不适合工业化。

对现有技术进行分析可知，中间体1的合成多以化合物3经氯气进行氯化反应，再经过水解制得，其中水解试剂为氧化亚铜/水/二甲亚砜，或者经硝酸酯化再水解。文献(DE2800860，JP56012395)，也报道了其他的水解，路线均较长，试剂价格昂贵，收率较低，不利于工业化生产。

因此，已有公开的技术方案中，中间体1的合成存在步骤长，收率低的不足，且以氯气进行氯化反应已被国家列为18种化学品危险工艺之一，在生产过程中存在突出的安全风险，不利于环境保护以及操作人员的安全防护。为此，开发新的低成本、能够规避氯气，且适于工业化应用的中间体1的制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是克服上述技术问题，提供一种制备氟氧头孢中间体[1R-[1α,5α]]-3-羟甲基-2-(7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯(中间体1)的新方法，该方法具有路线短、收率好、三废少、适合工业化生产的特点。

为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：