[发明专利]1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物及其制备和应用

说明书

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及1‑氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑甲酰胺类化合物及其制备和应用，本发明化合物的结构如式(Ⅰ)所示，该化合物结构新颖，是一类腺苷受体抑制剂，对腺苷A_2A受体有很好的抑制活性并具有良好的亚型选择性，可作为靶向腺苷A_2A受体抑制剂用于免疫治疗，通过抑制腺苷A_2A受体的活性，释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，从而达到治疗肿瘤的作用。同时，本发明化合物的制备方法简单，以廉价易得的化合物为原料，反应条件温和、总收率和纯度高，可实现几十克级规模的生产，支持后期临床候选腺苷A_2A受体抑制剂的研究。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物及其制备和应用。

背景技术

腺苷受体是一种G蛋白偶联受体，包含7个跨膜a螺旋的膜蛋白，包括了A₁,A_2A,A_2B和A₃受体4种亚型。肿瘤微环境中存在着大量的胞外腺苷，高浓℃的细胞外腺苷会与免疫细胞膜表面的G蛋白偶联腺苷受体相互作用，将免疫抑制信号传递到免疫细胞内，从而抑制T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状DC细胞等免疫细胞的增殖、成熟，并抑制免疫细胞活素(IL-2、IFN-g)的产生，导致机体发生免疫损伤，并致使肿瘤细胞出现免疫逃逸的现象。在4种G蛋白偶联腺苷受体中，腺苷A_2A是在T细胞、NK细胞等免疫细胞表达得最多最广泛的亚型，其与腺苷结合后产生免疫抑制作用。因此，开发腺苷受体抑制剂对于提高机体的免疫性能具有非常重要的意义。

目前，小分子腺苷受体抑制剂正受到广泛的研究，其可以通过阻断A_2A受体介导的免疫抑制信号的传递，从而提高机体的免疫反应。当前，已经有多个小分子A_2A受体抑制剂处于临床研究阶段，这些小分子腺苷受体抑制剂对黑色素瘤、肺鳞状细胞癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌等常见肿瘤疾病具有较为显著的疗效。然而，小分子腺苷受体抑制剂的开发仍处于开始阶段，还存在很大的提升空间，因此急需研究出更多新型、且具有抗癌活性的腺苷受体抑制剂。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物。

本发明的第二个目的是提供上述1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物的应用。该化合物对于腺苷A_2A受体有很好的抑制活性并具有良好的亚型选择性，有望应用于靶向A_2A受体的肿瘤免疫治疗。

本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：

一种1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式中，R¹独立地选自氢、C1-C4烷基；R²独立地选自C1-C6烷基、C1-C4烷醇基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-呋喃、C4-C12杂环、

所述R⁴独立地选自取代苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、吡嗪、哒嗪、2-呋喃、2-取代呋喃、噻吩、2-取代噻吩、C6-C12稠环、N杂C6-C12稠环；

所述R⁵独立地选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基；