[发明专利]一种靶向梭型柔性脂质体水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种靶向梭型柔性脂质体水凝胶及其制备方法和应用，该梭型柔性脂质体以DOTAP，DSPE为脂质膜材，以去氧胆酸钠为脂质膜软化剂，以硫酸葡聚糖为巨噬细胞的靶向配体及梭型柔性脂质体的固定剂，以地塞米松为模型药物，制备出兼有主动靶向及对巨噬细胞有特异性响应的梭型柔性脂质体DS‑FLs/DEX，该DS‑FLs/DEX对DEX具有较高的载药量，能够主动识别激活的巨噬细胞，提高DEX的疗效，降低其毒副作用；将DS‑FLs/DEX制备成凝胶剂，可增强其在皮肤上的滞留时间，使用简单方便，降低毒性，能够在皮肤上形成药物储库，使药物持续释放，延长药物作用时间，该方法为类风湿性关节炎的治疗提供新思路。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种靶向梭型柔性脂质体水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，给患者带来了极大的痛苦，严重降低了患者的生活质量。RA主要侵袭外周关节，滑膜病理为滑膜增生炎性细胞浸润血管翳、侵蚀性软骨及骨组织损伤，导致关节结构破坏畸形和功能丧失。在我国RA患者高达480万，每年新增约15-20万人，患病率呈现随年龄增长而增加的趋势。尽管临床上对RA的治疗手段在不断改进，但目前RA的致残率仍然居高不下。

地塞米松(Dexamethasone，DEX)是一类肾上腺糖皮质激素，已经广泛地运用于治疗各种炎症反应疾病，是一类经典的抗类风湿药物。DEX可以通过干扰巨噬细胞积累，减弱毛细血管通透性，进入细胞的DEX可以抑制炎症基因的转录从而减少促炎细胞因子和趋化因子的分泌以达到治疗RA的目的。然而，长期大剂量、频繁的使用DEX会带来大量的毒副作用，如伤口愈合受损、轻度多毛症、线性生长抑制、骨质疏松、肌病、骨坏死、消化性溃疡等。因此，如何将DEX选择的递送至发病部位进而发挥作用是治疗RA的关键。

透皮给药是一种很有前景的给药方式，它能够克服传统给药方式的缺陷；但皮肤(尤其是表皮层)的天然障碍作用阻碍了药物透皮的输运。目前，化学促透剂(如醇类、酰胺和酯类等)和物理方法(如微针法、超声和电穿孔等)常用于增加皮肤的药物渗透性，但这些方法可能会损伤皮肤且药物透皮效率依然较低。柔性纳米脂质体是一种多功能的靶向药物载体，与传统脂质体相比，其具有高度变形性，可促进药物进入皮肤表皮层和真皮层，将大部分的药物留在皮肤中，减少进入人体血液循环的药物量，在表皮和真皮形成药物库，形成缓释模型，使药物在局部持久治疗。此外，将靶向梭型柔性脂质体制备成凝胶剂，增强柔性脂质体在皮肤上的滞留时间，使用简单方便，成本低，并且提高使用者的顺应性，降低毒性，能够在皮肤上形成药物储库，使药物持续释放，延长药物作用时间。

发明内容

本发明的目的是提供一种经皮给药治疗类风湿性关节炎的新型靶向梭型柔性脂质体水凝胶递送系统的处方组成及应用方案，采用一种新方法将DEX装载进入梭型柔性脂质体内，并用于治疗类风湿性关节炎。DS-FLs/DEX能够通过梭型柔性脂质体的变形性可有效透过皮肤障碍并高效蓄积于关节炎部位，随后在靶向配体DS的驱动下，选择性的被激活的巨噬细胞所摄取，释放DEX，发挥抗炎作用，降低DEX的毒副作用，从而提高DEX治疗类风湿性关节炎的效果。

本发明采用的技术方案是：

一种靶向梭型柔性脂质体水凝胶的其制备方法，具体包括以下步骤：

步骤1，靶向梭型柔性脂质体的制备

步骤1.1，取(2,3-二油酰基-丙基)-三甲基氯化铵、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、胆固醇以及地塞米松于茄形瓶内，随后加入甲醇与三氯甲烷，按照体积比为3:1超声溶解，于40℃条件下旋蒸1h，去除有机溶剂，待瓶壁上形成均匀薄膜后，真空干燥1h，随后放至-20℃冰箱过夜；

步骤1.2，加磷酸缓冲盐溶液与膜软化剂去氧胆酸钠于步骤1.1的茄形瓶内，水化2h，得柔性脂质体初液FLs/DEX；