[发明专利]用于治疗KRAS突变的胆管癌的药物

说明书

本发明涉及治疗KRAS突变的胆管癌的药物。具体地，本发明涉及ER抑制剂用于特异性地治疗KRAS突变的胆管癌的方法，以及ER抑制剂在制备用于治疗KRAS突变的胆管癌的药物的应用。为携带KRAS突变的胆管癌患者提供新的治疗方案，提高患者治疗获益的可能性。

技术领域

本发明涉及ER抑制剂用于治疗KRAS突变的胆管癌的方法，以及使用ER抑制剂在制备用于治疗KRAS突变的胆管癌的药物的应用。

背景技术

胆管癌（Cholangiocarcinomas, CCA）包含肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma, iCCA）、肝门部胆管癌（perhilar/hilar cholangiocarcinoma,pCCA）和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma, ECCA），发病率和死亡率在世界范围内持续增高，主要是因为ICC的增高。胆管癌是仅次于肝细胞癌的肝胆恶性肿瘤，约占消化道肿瘤的3%。

由于缺乏适当的诊断生物标志物，绝大多数胆管癌患者就诊时已处于疾病中晚期。大多数患者（65%）为不可切除疾病，少数接受手术的患者其复发率也很高。目前标准治疗方案为吉西他滨联合铂类化合物，中位生存期低于12个月，5年生存率仅为5%-15%。

由于胆管癌的治疗方案有限，且总体预后不佳，因此新的胆管癌治疗方法可以为胆管癌患者带来希望。随着肿瘤基因组的研究的深入，靶向治疗为胆管癌患者带来了更多的获益。2020年4月，Pemazyre成为第一个获美国FDA批准用于治疗胆管癌的靶向FGFR2融合的药物。

胆管癌中KRAS突变频率为9%-40%。KRAS突变与肿瘤神经浸润、分期晚、预后不良有关。KRAS是最重要的肿瘤驱动基因之一，在胆管癌中的发生率仅次于P53和IDH。目前研究发现临床上只有15%患者存在手术切除的可能性，且中位生存期往往小于3年。对于晚期或不可切除的患者，局部和全身化疗是主要的治疗选择，但是疗效欠佳。

尽管已知KRAS突变的频率很高，直接靶向KRAS仍然具有挑战性。目前只有一款靶向KRAS G12C突变的药物获批治疗非小细胞肺癌，尚未有文献报道特异性地针对KRAS突变型胆管癌的治疗方案。

发明内容

本发明人通过对胆管癌患者基因表达与预后数据的分析，发现通过抑制ER可以特异性地抑制KRAS突变型胆管肿瘤的生长，因而抑制ER可能是一种潜在的治疗胆管癌的方案。

首先，在本发明的第一方面，本发明涉及一种在受试者中治疗KRAS突变的胆管癌的方法，包括抑制雌激素受体（ER）的表达或下调雌激素受体的步骤。

在一些实施方案中，所述方法的步骤为，沉默(silencing)、敲除(knock-out)或敲减(knock-down)ESR1基因。进一步地，用siRNA、sgRNA或构建有shRNA的载体进行所述沉默、敲除或敲减。

在另一些实施方案中，所述方法的步骤为：将治疗有效量的ER抑制剂化合物施用于所述受试者。

在优选的实施方案中，所述ER抑制剂选自下组的化合物或其组合：氟维司群、他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、巴多昔芬、拉索昔芬、奥培米芬、Amcenestrant、AZD9833、Giredestrant、艾拉司群、LY3484356、ZN-c5、ARV-471、OP-1250、ZB716、D-0502、Rintodestrant、RU 58668、ZK 164015、ICI 182780、MPP dihydrochloride、PHTPP、AZD9496、阿考比芬、SAR439859、Nitromifene、Kaempferol、Brilanestrant、LSZ-102、H3B-5942、OP-1074、Endoxifen、GDC-0927 Racemate、GNE-502，或其药学上可接受的盐。