[发明专利]一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及水凝胶技术领域，具体涉及一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用，其中水凝胶聚合物链段由亲水段组分(如聚乙二醇、聚乙二醇丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚等)和疏水段组分(如聚N‑异丙基丙烯酰胺、聚N,N‑二乙基‑2‑丙烯酰胺、聚N‑正丙基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯等)组成，赋予了水凝胶温度敏感性；亲水段与疏水段通过对pH敏感的原酸酯键连接起来，赋予了水凝胶pH响应性。本发明所提供的pH可解离温敏性凝胶能够在肿瘤区域原位成胶，且能对肿瘤组织胞外微酸环境做出精确响应，可作为药物载体，用于肿瘤的治疗，同时制备方法简单，具有较大的临床应用潜能。

技术领域

本发明涉及水凝胶技术领域，具体涉及一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应 用。

背景技术

目前临床上大多数的癌症的治疗主要为化疗、放疗和手术切除。临床上已经有多种化疗 药物，比如阿霉素、索拉菲尼和道诺霉素等，它们都有一些共同的缺点：1、肿瘤选择性差， 导致在临床上抗肿瘤效果不显著；2、药物的靶向性差，不论是口服或者注射给药，到达肿瘤 部位的药物含量很低；3、化疗药物会对正常组织和器官产生毒副作用。因此在化疗过程中需要改变药物的给药方式，从而在提高疗效的同时降低毒副作。

水凝胶由于其良好的亲水性和生物相容性，在生物应用方面展现出良好的应用前景，例 如药物载体、伤口敷料等。将药物包载在水凝胶中，然后注射到肿瘤内部既可以延长药物的 作用时间从而提高疗效，又可以减少对正常组织和器官的毒副作用。虽然稳定的内部三维网状结构可以赋予水凝胶良好的载药能力，但也会阻碍药物的按需释放，从而降低治疗效果。 考虑到肿瘤细胞的微酸环境(pH 4.0～6.0)，因此一种pH可解离温敏性水凝胶急需开发。

鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。

发明内容

本发明的目的在于解决水凝胶作为药物载体时，稳定内部三维网状结构会阻碍药物的按 需释放，从而降低治疗效果的问题，提供了一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应 用。

为了实现上述目的，本发明公开了一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，包括以下 步骤：

S1：制取小分子丙二醇三氟乙酸乙酯：将3-氨基-1,2丙二醇用二氯甲烷溶解，逐滴加入 三氟乙酸乙酯，室温下反应8～24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子丙二醇三氟乙 酸乙酯；

S2：制取小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯：将步骤S1中得到的丙二醇三氟乙酸乙酯，对甲 苯磺酸，原甲酸三甲酯和二氯甲烷加入反应瓶中，室温下反应8～24h，反应完毕后使用乙酸 乙酯萃取得到小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯；

S3：制取线性聚合物氨基-原酸酯-亲水性大分子：将步骤S2中得到的原酸酯-三氟乙酸乙 酯，亲水性大分子，对甲苯磺酸吡啶盐，加入反应瓶中，100～120℃下搅拌反应6～24h后， 加入四氢呋喃溶解，并加入NaOH水溶液，常温下反应8～24h，反应完毕后在零度正己烷中 沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物氨基-原酸酯-亲水性大分子；

S4：制取线性聚合物双硫酯-原酸酯-亲水性大分子

将步骤S3得到的氨基-原酸酯-亲水性大分子和4-氰基-4-(苯基硫代硫代硫代)戊酸N-琥珀 酰亚胺酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，常温下避光反应12～24h后在零度正己烷中沉降， 然后真空干燥，得到线性聚合物双硫酯-原酸酯-亲水性大分子；

S5：制取线性聚合物疏水性大分子-原酸酯-亲水性大分子：将步骤S4得到的双硫酯-原酸 酯-亲水性大分子，温敏性单体和偶氮二异丁腈溶解在1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，在三 次冻融除氧循环后，78℃反应6～12h后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合 物疏水性大分子-原酸酯-亲水性大分子；

S6：制取水凝胶：将步骤S5获得的聚合物溶解在pH＝7.4的PBS溶液中，即获得pH可解离温敏性水凝胶。