[发明专利]A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物的应用

说明书

本发明公开了A环并异噁唑环常春藤皂苷元C‑23位含氮杂环衍生物的应用。本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及结构新颖的A环并异噁唑环常春藤皂苷元含氮杂环衍生物，结构如通式Ι所示。本发明通式I A环并异噁唑环常春藤皂苷元C‑23位含氮杂环衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及结构新颖的A环并异噁唑环常春藤皂苷元含氮杂环衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用。

技术背景

恶性肿瘤严重危害人类健康，根据国际癌症研究机构(IARC)最新癌症数据显示：2020年，全球新发癌症病例1929万人，死亡病例达995.8万人。多药耐药性(MultidrugResistance,MDR)的出现，导致90％以上肿瘤患者化疗失败，化疗药物的疗效明显降低。因此，新型肿瘤耐药逆转剂的研发成为药物化学领域关注的重点内容。据报道，多种结构类型的天然产物及其衍生物已被证实具有肿瘤耐药逆转活性，天然产物成为肿瘤MDR逆转剂的重要来源之一。

常春藤皂苷元(Hederagenin，H)源自五加科常春藤属植物中华常春藤，是齐墩果烷型五环三萜类化合物。本课题组前期研究发现H衍生物H6具有一定的体内外肿瘤MDR逆转活性，作用机制已初步阐明(参见Yang YT,Guan DK,Lei L,et al.H6,a novelhederagenin derivative,reverses multidrug resistance in vitro and in vivo[J].ToxicologyApplied Pharmacology,2018,341:98-105)。因此，对H进行化学修饰，丰富结构类型，对开发新型常春藤皂苷元结构的肿瘤MDR逆转剂是今后工作的重点。

发明内容

本发明的目的在于提供A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物用于制备肿瘤耐药逆转剂应用。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式I所示A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物用于制备肿瘤耐药逆转剂应用，

其中，通式I：X代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；

R₁代表N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、吗啉、四氢吡咯。

本发明提供的A环并异噁唑环常春藤皂苷元含氮杂环衍生物的制备路线：

通式Ⅰ的A环并异噁唑环常春藤皂苷元C-23位含氮杂环衍生物按如下方法合成制备：

a.以常春藤皂苷元为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；

b.叔丁基二甲基氯硅烷保护C-23位羟基；

c.经TBS保护的中间产物用氯铬酸吡啶氧化C-3位羟基；

d.在甲醇钠催化下，与甲酸乙酯反应；

e.在无水乙醇回流条件下，与盐酸羟胺反应；

f.在DMAP和EDCI催化下，与丁二酸酐反应；

g.在HATU和DIEA催化下，与N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、吗啉、四氢吡咯反应得到粗产物；

h.使用柱层析法对粗产物进行提纯，得到目标化合物。

优选，本发明的部分化合物为：

4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[2,3-d]异噁唑)-4-氧代-丁酰-(4-甲基)哌嗪胺；