[发明专利]吡咯型化合物及其治疗病毒感染的用途

说明书

本发明涉及式(I)的吡咯型化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及用于治疗病毒感染和/或癌症的此类化合物和药物组合物。

技术领域

本发明涉及医药、特别是吡咯型化合物领域。本发明还涉及包含此种吡咯型化合物的药物组合物及其用于治疗疾病例如病毒感染和癌症的用途。

背景技术

病毒是仅在其他生物体的活细胞内复制的小的感染性因子。它们可以感染所有类型的生命形式，从动物和植物到包括细菌和古菌在内的微生物。其中，已知超过400种病毒在人类中造成疾病，它们中的许多导致严重病情并最终导致死亡。具体来说，HIV被列为2012年全球第六大死亡原因，每年导致150万人死亡(WHO，第310号简报，2014年)。季节性流感病毒造成流感，每年影响全球大约20％的人口，并引起250,000至500,000人死亡(WHO，第211号简报，2014年)。在其他例子中，乙型和丙型肝炎每年合计造成约140万人死亡，人乳头瘤病毒造成宫颈癌这种世界上第二常见的女性癌症，在2012年导致270,000人死亡(WHO，简报，2016年)。

由于病毒利用宿主细胞内的重要代谢途径进行复制，因此如果不使用总体对宿主细胞产生毒性作用的药物，就很难将其消灭。针对病毒性疾病最有效的医学方法是接种疫苗以提供对感染的免疫力，以及选择性干扰病毒复制的抗病毒药物。疫苗对稳定的病毒具有非常有效的预防作用。然而，疫苗在治疗已被感染的患者方面作用有限。它们也很难成功部署以对抗快速突变的病毒例如流感(其疫苗每年更新)和HIV。抗病毒药物在这些情况下可能特别有用。

抗病毒药物是一类专门用于治疗病毒感染的药物。抗病毒药物不破坏其靶病原体，而是抑制它们的发育。抗病毒药物可以靶向病毒生命周期的任何阶段：与宿主细胞的附着，将病毒基因和可能的酶释放到宿主细胞中，使用宿主细胞机器复制病毒组分，将病毒组分组装成完整的病毒粒子，以及释放病毒粒子以感染新的宿主细胞。最常见的抗病毒药物是阻断病毒复制的核苷类似物。大多数抗病毒药物用于特定的病毒感染，而广谱抗病毒药物对多种病毒有效。

在抗病毒药物开发后不久，出现了耐药性。抗病毒药物耐药性可以通过预防由特定病毒引起的相关疾病的治疗反应的有效性降至最低或完全无效，被定义为对药物的敏感性降低。抗病毒药物耐药性仍然是抗病毒疗法的主要障碍，因为它已针对几乎所有特异和有效的抗病毒药物而发生。例如，存在两类主要的抗病毒药物可用于治疗和预防流感：M2抑制剂(金刚烷胺和金刚乙胺)和神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)。尽管这些药物在降低流感相关的发病率和死亡率方面有效，但耐药性的出现对它们的应用构成了严重限制，并导致迫切需要开发针对耐药性形式的新型抗流感药物。

在这种背景下，Denisova等人研究了抗癌化合物对甲型流感病毒的潜在活性。更具体来说，Denisova等人已报道了Obatoclax(一种已知的Bcl-2蛋白家族的小分子拮抗剂)和吉西他滨的抗病毒作用(Denisova等，J.Biol.Chem.,2012,287(42),35324-32)，从而使此类化合物成为有效的抗病毒剂。

然而，仍然强烈需要开发新的抗病毒药物，特别是广谱抗病毒药物。更具体来说，开发具有改善的抗病毒效果的Obatoclax衍生物仍然是一种有待研究的治疗方法。本发明试图满足这些和其他需求。

发明内容

正如由实施例的比较性试验所证实的，本发明人出人意料地显示，与Obatoclax参比化合物相比，具有还原的吲哚核心即4,5,6,7-四氢-1H-吲哚的Obatoclax衍生物表现出更高的抗病毒效果。

因此，本发明提供了一种新的式(I)的化合物，及其立体异构体和药用盐：

其中R₁表示氢、(C₁-C₆)烷基或螺环连接的(C₃-C₆)环烷基。