[发明专利]用于治疗肝脏病症的抑制剂

说明书

本发明是基于发现了内质网(ER)应激信号传导与肝脏病症(如脂肪肝、肝硬化和肝细胞癌(HCC)等)的发病机理相关。本发明鉴定了参与内质网应激信号传导的肝脏疾病治疗的新靶点，从而涉及用于医学用途的化合物和组合物、鉴定治疗剂的筛选方法以及鉴定某些肝脏疾病患者群体的病症或分层的诊断方法。本发明还涉及免疫检查点抑制剂与化合物或组合物的组合和/或在内质网(ER)应激信号传导诱导的肝癌的治疗中的用途。

技术领域

本发明是基于内质网(ER)应激信号传导与肝脏病症(如脂肪肝、肝硬化和肝细胞癌(HCC)等)的发病机理相关的发现。本发明鉴定了参与内质网应激信号传导的肝脏疾病治疗的新靶点，从而涉及用于医学用途的化合物和组合物、鉴定治疗剂的筛选方法以及鉴定某些肝脏疾病患者群体的病症或分层的诊断方法。本发明还涉及免疫检查点抑制剂与化合物或组合物的组合的用途和/或在内质网(ER)应激信号传导诱导的肝癌的治疗中的用途。

描述

我们生活方式和饮食的改变极大地增加了肥胖、超重和代谢综合征的发病率。超重和肥胖不仅是西方发达国家的问题。与此同时，发展中国家的儿童和成年人也受到了严重影响(Anstee等人，2019)。世界卫生组织(WHO)的最新报告预测，在未来20年内，肥胖病的数量将增加一倍或两倍(double to triple)(Stewart和Wild，2014)。

肝脏是人体最重要的代谢器官，受到长期高热量摄入、肥胖、久坐不动的生活方式及其导致的病状的严重影响。世界上最常见的肝脏疾病，非酒精性脂肪肝(NAFLD)，是超重/肥胖和代谢综合征的临床表现。NAFLD是一种可持续数十年的慢性疾病。NAFLD的特征在于显著的大泡性脂肪变性和肝脏代谢恶化，但不一定在于明显的临床症状。目前，9000万美国人和4000万欧洲人患有NAFLD(Ringelhan等人，2018；Anstee等人，2019)。众所周知，肥胖与癌症发病率之间存在密切联系(Calle和Kaaks，2004)。事实上，相当多的NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(这是一种脂肪肝疾病的病态，易引起纤维化和肝细胞癌(HCC)(Anstee等人，2019))，或肝功能障碍。

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，占所有病例的80％-90％，诊断后前5年的平均生存率约为20％。肝内胆管癌(iCC)和肝外胆管癌占肝癌的6％-15％，5年生存率进一步降低至约5％。HCC/iCC之前由不同病因(如病毒性和非病毒性)引起的慢性肝炎会导致不允许免疫系统产生有效的抗肿瘤反应的免疫抑制、促肿瘤发生的环境。

在美国和欧洲，患有NAFLD和NASH的人数正在稳步增加(Loomba等人，2013；Ringelhan等人，2018；Anstee等人，2019)。因此，肥胖、脂肪变性和脂肪性肝炎是肝功能障碍和HCC发病率增加的原因，也是西方国家关注的主要原因(White等人，2012)。

到目前为止，慢性病毒感染(如乙型肝炎和丙型肝炎病毒)一直是工业化国家导致肝功能障碍和HCC的发展的最普遍的病因。然而，NAFLD患者的数量每天都在增加，因此NAFLD已成为发达国家和发展中国家最常见的肝脏疾病。因此，HCC是美国患者增长率最高的癌症，欧洲也已观察到了类似的趋势(Anstee等人，2019)。同时，没有有效的治疗剂来治疗NASH，晚期NASH诱导的HCC的治疗选择也有限(Villanueva等人，2014；Ringelhan等人，2018；Anstee等人，2019)。这主要是因为这样的事实，即直到最近，引发这种慢性炎症/代谢性肝脏疾病的最重要机制还不清楚。因此，迫切需要不会引起副作用的特异性治疗方法。