[发明专利]NF-κB介导的疾病的治疗

说明书

本披露提供了治疗或减轻年龄在1天至18岁之间的人患者的肌营养不良症状的方法，这些方法包括向有需要的该人患者施用治疗有效量的伐莫洛酮和/或其盐。

本申请要求于2020年9月21日提交的美国临时专利申请序列号63/081,073、于2021年6月1日提交的美国临时专利申请序列号63/195,473以及于2021年6月25日提交的美国临时专利申请序列号63/214,908的优先权权益，将其披露内容出于所有目的通过援引以其整体并入。

本发明是在美国国立卫生研究院的国家神经障碍和中风研究所授予的2R44NS095423-03政府支持下做出的。政府在本发明中享有一定的权利。

伐莫洛酮(Vamorolone)是一种合成的糖皮质激素皮质类固醇，也称为VB-15、VBP-15、16α-甲基-9,11-脱氢泼尼松龙或17α,21-二羟基-16α-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮：

伐莫洛酮是一种与糖皮质激素受体有效结合的抗炎药物，并且具有类似于传统糖皮质激素药物(如泼尼松和地夫可特)的抗炎作用。然而，伐莫洛酮不同于皮质类固醇类中的所有33种药物，因为它缺少11碳氧基团(羟基或羰基)，该基团是与糖皮质激素受体的5个分子接触位点之一。体外药理学和临床前体内研究表明，伐莫洛酮保留了类固醇药物的抗炎活性，同时在这些模型中没有这些药物的副作用(AE)，包括生长发育迟缓、骨发病率和肌肉萎缩。许多皮质类固醇，包括泼尼松和地夫可特，是盐皮质激素受体的激动剂，经由肾素-血管紧张素途径导致血容量和血压增加。相比之下，伐莫洛酮是盐皮质激素受体的有效拮抗剂，其活性类似于依普利酮和螺内酯。与传统的皮质类固醇抗炎药物相比，伐莫洛酮的不同作用机制归因于糖皮质激素响应元件结合和激活的基因转录活性丧失、盐皮质激素受体的有效拮抗剂活性、优异的膜稳定特性以及独特的NF-κB抑制(抗炎)活性的保留。

NF-κB激活导致骨骼肌损失；促炎细胞因子、肿瘤衍生因子和肌肉萎缩的其他介质通过激活NF-κB发挥作用。NF-κB相关细胞损伤途径的激活被认为是杜兴氏肌营养不良(DMD)患者中肌营养不良蛋白缺乏肌肉的最早分子病理学之一。抑制NF-κB活性可以防止患有DMD和其他疾病的患者的骨骼肌损失。

伐莫洛酮和其他皮质类固醇抑制NF-κB途径。长期用传统的皮质类固醇(如地夫可特和泼尼松)治疗会产生广泛的安全性问题，从而降低了患者的生活质量。在儿童中，线性生长减速—通常称为“生长发育迟缓”—是长期皮质类固醇治疗的结果。因此，本领域仍然需要针对人类的NF-κB介导的疾病的治疗，特别是将长期施用且不阻碍生长的治疗。

本文提供了治疗或减轻年龄在1天至18岁之间的人患者的肌营养不良症状，而不增加该人患者的椎骨骨折发生率的方法，这些方法包括向有需要的人患者施用治疗有效量的具有以下结构式的化合物

和/或其盐。

还提供了治疗或减轻年龄在1天至18岁之间的人患者的肌营养不良症状，而不增加该人患者的行为不良事件发生率的方法，该方法包括向有需要的人患者施用治疗有效量的具有以下结构式的化合物

和/或其盐。

提供了治疗或减轻年龄在1天至18岁之间的人患者的肌营养不良症状，而不降低该人患者的瘦体组成和骨密度的方法，该方法包括向有需要的人患者施用治疗有效量的具有以下结构式的化合物

和/或其盐。

提供了治疗或减轻年龄在1天至18岁之间的人患者的肌营养不良症状的方法，其中该人患者表现出降低的正转录活性，该方法包括向有需要的人患者施用治疗有效量的具有以下结构式的化合物

和/或其盐。

随着专利披露的进行，本文披露的本发明的这些和其他方面将进行更详细地阐述。

附图说明

图1显示了用于制备实例3中所述的包含I型伐莫洛酮的水性口服药物悬浮液组合物的制造工艺的流程图。