[发明专利]具有不透射线、治疗性化合物的控释的液体栓塞组合物及其使用方法

说明书

本文包括的本发明的各种实施方案提供了短暂不透射线的液体栓塞组合物和用于栓塞血管和/或在需要时提供治疗剂的控释的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年9月4日提交的申请号为63/074,924的美国临时专利申请的权益，该申请的全部内容通过引用整体并入本文。

背景技术

导管栓塞术是一种常见的微创外科技术，其采用技术或装置来防止血液流动到身体的某个区域。这些栓塞装置用于治疗许多使人衰弱或危及生命的疾病，诸如血管动脉瘤、动静脉畸形(AVM)、静脉或动脉出血、血管内动脉瘤修复(EVAR)中的内漏和富血管肿瘤。例如，用于动脉瘤的预防性治疗的栓塞装置被植入到目标脉管系统中以防止随后的破裂和不受控制的出血。在出血的情况下，可以使用基于装置的栓塞来处理其通过他方法可能无法到达的受伤血管的出血。栓塞装置也可用于通过阻塞供应肿瘤性肿块的血管来为手术切除肿瘤性肿块做好准备。

现代治疗性栓塞是通过各种各样的装置实现的，包括固体、物理形式的装置，例如金属线圈、血管塞、球囊、带膜支架、聚合物微球以及某些装置，例如溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的正丁基-2-氰基丙烯酸酯(N-BCA)和聚(乙烯-共聚-乙烯基醇)共聚物，其作为液体注射到体内，并使其在与血液、水或其他生理液体接触时通过相变在目标解剖结构处或附近基本上原位固化。这些各种各样的装置允许医生根据待阻塞的血管的大小和范围，以及阻塞距离导管尖端更近或更远的血管的需要，为每个患者量身定制各个手术。该血管从导管尖端处传递。一些固体装置，诸如线圈、塞子和球囊，由于它们固有的物理尺寸限制(即它们根本无法到达远端的血管)而适合放置于近端的血管，因此倾向于用于更离散或局部的放置。其它固体装置，诸如聚合物微球，通常为单个微米大小的微粒，由于尺寸较小而可以在脉管系统中行进得更远，并且在注射到接近预期治疗部位的血流中之后，通过流动方向植入。因此，医生无法完全控制该微粒最终栓塞目标解剖结构的位置。另一方面，由于液体栓塞装置能够作为液体深深流入血管床，从而对更多的解剖部分进行治疗，因此有助于更好地控制输送和改善远端穿透。液体栓塞装置也可以比聚合物微球更可靠，因为栓塞物质通常从递送导管尖端形成和推进，从而允许医生在整个手术中保持对栓塞剂的控制。如上所述，为了获得需要的治疗效果，栓塞通常是根据给定患者的需要定制的，固体和液体栓塞装置结合使用。

典型的栓塞术是通过使用标准的导管插入术和装备(诸如使用导向导管、导向鞘和/或递送导管(例如微导管))在荧光镜引导下将这些栓塞装置放置在目标脉管系统内来进行的。通过荧光镜引导对这些栓塞装置进行精确放置和实时监测是可行的，因为这些装置通常是不透射线的，并且这种不透射线性允许医师操作员更安全地控制植入物的放置并限制/防止非目标血管的栓塞。不透射线性可以是栓塞装置本身的固有特性，如在其为金属线圈或栓塞的情况下，或者可以通过使用分散在装置周围或装置内的不透射线元件将不透射线性赋予该装置。后者的一个示例是液体栓塞系统(美敦力有限公司，爱尔兰)，其利用分散在沉淀聚合物溶液中的微粉化钽颗粒作为不透射线元件。当栓塞剂在目标脉管系统中沉淀时，微粉化的钽颗粒被保留在原位形成的栓塞物质中，使得介入医生可以在栓塞术中通过荧光镜检查实时仔细监测栓塞物质的位置。在另一个示例中，一种称为PHIL^TM(泰尔茂株式会社，日本)的沉淀聚合物液体栓塞系统利用不透射线的碘共价结合到沉淀聚合物上，为液体栓塞悬浮液和沉淀的栓塞物提供不透射线。这些类型的栓塞系统通常为栓塞物质赋予水平一致的不透射线性，并且不透射线成分永久地包封在栓塞结构中。

美国专利5667767和5695480公开了沉淀栓塞组合物，其通过在组合物内包括造影剂的分散相而变得不透射线，其中造影剂不溶于水。同样地，美国专利9456823、10232089和10124090公开了配制为原位沉淀的组合物，并且通过使用颗粒造影剂的分散相而使其不透射线。公开了可溶于水或不溶于水的颗粒造影剂。