[发明专利]用于治疗急性呼吸窘迫综合征的微乳剂药物递送体系

说明书

本发明涉及一种用于治疗或抑制病毒性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的药物或抗病毒化合物的聚合物‑脂质微乳剂递送体系、一种用于生产微乳剂递送体系的方法以及用于治疗ARDS的微乳剂递送体系的应用方法。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗或抑制病毒性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的药物或抗病毒化合物的聚合物-脂质微乳剂递送体系、一种用于生产微乳剂递送体系的方法以及用于治疗ARDS的微乳剂递送体系的应用方法。

背景技术

2019新型冠状病毒(COVID-19)已使整个全球共同体瘫痪，并威胁到所有人的健康和全球的经济稳定。它是一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的可致死的传染性疾病。

然而，SARS-CoV-2只是导致呼吸道疾病的一系列病原体中最新的一种，所述导致呼吸道疾病的一系列病原体包括其他严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)例如中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和流感病毒。

全球许多机构都在对SARS-CoV-2疫苗的研发过程中，但研发疫苗是一个漫长的过程，成本高昂。

然而，有一些药物目前正在用于治疗其他综合征和感染，并已被证明在体外和体内对SARS-CoV-2有效或部分有效。这些药物包括瑞德西韦、洛匹那韦和恩曲他滨。然而，瑞德西韦和洛匹那韦具有高度疏水性，在极性介质中的溶解度非常差(分别为0.339mg/mL和0.00192mg/mL)。另一方面，恩曲他滨是一种酸性亲水性分子，这使得与这些药物的任何可能的共同递送方式复杂化。此外，脂肪似乎会干扰恩曲他滨的溶解，并且当在进食后服用时，在胃pH值降低的情况下，这可能进一步延迟口服配置药物的溶解，导致恩曲他宾的生物利用度降低。这些药物的半衰期很短，很快被代谢并被从体内迅速排泄出去，导致需要高剂量和高频率的给药(每日)。经认可的药物瑞德西韦也是价格昂贵且供应短缺，需要由经过培训的人员通过静脉内注射(IV注射)进行递送。

已知有一小部分用于肺部递送药物的体系。例如，WO 2016/030524描述了一种藻酸盐低聚物的可吸入粉末制剂，用于形成用于针对呼吸道病症的抗病毒药物的喷雾干燥可吸入制剂；CN111202722A公开了一种用于吸入的洛匹那韦干粉药物组合物；US2020/0179287A1描述了将含有抗菌药物或抗病毒药物(例如洛匹那韦)的阴离子溶液电喷雾到阳离子溶液中，然后冷冻干燥以产生可吸入剂量；US7,629,331公开了一种称为CAPTISOL的聚结β环糊精磺丁基醚钠盐产品，用于递送包含瑞德西韦的活性药物成分。

然而，这些体系使用粉末制剂，并且只能将一种药物掺入递送体系中。基于粉末的体系需要时间溶解成液体形式以用于液体施用，并降解包封基质以释放药物。可替代的，在将干粉递送体系引入呼吸道中的情况下，这些体系到达深肺(包括肺泡)的机会很低，因为它们类似于灰尘，因此会因呼吸道刺激而通过免疫反应被迅速清除。此外，这些递送体系在用所选药物制备和配制时也是复杂的，并且需要使用昂贵的设备。

一种不需要侵入式递送、易于使用且价格低廉的将可有效地治疗和抑制SARS-CoV-2的抗病毒药物递送至感染部位的安全、有效、靶向性的方法是非常有益的(例如通过吸入进行肺部递送)。特别地当要联合施用的药物是疏水性药物和亲水性药物的混合物时，如果此类递送体系能够同时共同递送多种药物，则将是有用的。此类递送体系还可能用于治疗其他呼吸道综合征和疾病的药物，其他呼吸道综合征和疾病包括由诸如流感病毒和其他SARS-CoV的病毒感染(包括MERS)引起的那些呼吸道综合征和疾病。

氯喹和大麻二酚是已被认为可用于治疗或抑制ARDS的免疫调节药物。氯喹是一种抗疟疾的免疫调节化合物，已知用于破坏细胞内进程，例如限制膜结合细胞器的酸化，然后使环境碱化，这导致跨膜受体的功能和敏感性降低。大麻二酚用作竞争性结合受体和/或负变构调节剂，通过改变受体对某些配体或刺激物的亲和力来限制病毒与宿主细胞膜的融合。