[发明专利]用于基于两个或更多个基因组突变和/或基因表达相关参数的值来估计肿瘤的异质性的方法以及对应的设备

说明书

一种用于基于针对样本中的至少两个空间区分区域的两个或更多个基因组突变和/或基因表达相关参数的值来估计肿瘤的异质性的方法，所述样本是肿瘤的组织样本或从具有所述肿瘤的对象获得的液体样本，所述方法包括以下步骤：基于针对所述至少两个空间区分区域的每个测量值的变异性来确定针对所述样本的所述异质性的样本异质性评分；通过将针对所述样本的所述异质性的所述评分外推到所述肿瘤来估计所述肿瘤的所述异质性，从而提供肿瘤异质性评分。

技术领域

本发明总体上涉及肿瘤，并且更具体地涉及用于估计肿瘤的异质性的方法。

背景技术

为了诊断癌症并决定最佳的治疗，病理学家需要从肿瘤中获取肿瘤组织活检样本并对其进行分析，即，执行组织病理学分析。最近，已经增加了分子分析以提供更多关于癌症原因和癌细胞行为以及对各种可能治疗(包括靶向药物)的反应或抵抗性的信息。通常，通过从肿瘤进行活检来获得单个活检块，无论其是原发性肿瘤还是需要处置的转移性肿瘤都是如此。

靶向药物是以肿瘤中的低层病理生理学状况为靶标的相对新颖的一类药物。能够依据10-15个细胞信号转导途径的活跃性来描述这种病理生理学状况，这10-15个细胞信号转导途径(例如，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR)途径，PI3K、MAPK、STAT1/2和STAT3生长因子途径，Wnt、Hedgehog、Notch和TGFβ发育途径、炎症NFkB途径)的活跃性可能潜在地驱动肿瘤生长和转移。已经开发出靶向药物来抑制这些途径之一，例如，抑制ER途径的他莫昔芬。它们能够用在新辅助环境(意指在手术切除前处置原发性肿瘤，当手术不可能进行时作为主要治疗)中或转移性环境(在当手术移除(一个或多个)转移性肿瘤不再有用时)中。另外，靶向药物可以用作辅助治疗，即，作为手术切除肿瘤后的补充治疗。

然而，这些靶向药物和其他靶向处置只在处置靶向途径活跃且驱动肿瘤生长的肿瘤中有效。通常，在一种癌症类型中，各种信号转导途径都可能是肿瘤驱动途径，并且仅患者子组会有由相同途径驱动的肿瘤。这使得在进行处置前定义要处置的每个个体癌症中的(一个或多个)肿瘤驱动途径是非常重要的。

近年来，已经清楚的是，肿瘤关于癌细胞基因型和表现型通常不是同质的。癌症的克隆进化在理论上已被描述为引起：(1)几个主要癌细胞在肿瘤中克隆，其将肿瘤分离在具有明显不同的行为和例如治疗反应的相对较大的区域中；或者替代地，(2)大量具有相似的基因型和表现型的较小克隆分布在肿瘤上，使得在任何区域中都发现基因型/表现型克隆具有相同分布，后者被称为“癌症进化大爆炸理论”。

因此，肿瘤的表现型可能变化，也可能不变化，并且因此根据从肿瘤的某个位置获取的组织块分析的单个活检样本可能不足以代表整个肿瘤。

目前，处置基于对单个(活检)样本做出的测量结果，并且如果单个(活检)样本不代表整体，那么结果可能是不太理想的处置选择。优化靶向治疗选择需要治疗决策所基于的被分析组织代表整个肿瘤。

对这个问题的直接解决方案是从肿瘤的不同部分收集多个组织活检。然而，这对患者来说是额外的负担，它可能会引起副作用并且因此通常不被临床采用。

Lee等人的“Modern Pathology”(第31卷，第6期，2018年2月6日，第947-955页)涉及肿瘤异质性并且基于多个区域的比较研究了非小细胞肺癌肿瘤的异质性。

Jimenez-Sanchez等人的“Nature Genetics”(第52卷，第6期，2020年6月1日，第582-593页)涉及基于来自40个患者的80对样本对肿瘤微环境异质性的研究。使用主成分分析来区分特征。

WO 2018/191553 A1涉及上皮细胞到间充质样转变特征和用于通过反卷积算法从异质肿瘤样本中获得这些特征的方法。

根据以上内容，需要通过避免对患者的额外负担并因此避免额外副作用的方式确定或估计肿瘤的异质性。

发明内容