[发明专利]用于制备结晶形式的RABEXIMOD的方法

说明书

本发明涉及一种制备9‑氯‑2,3‑二甲基‑6‑(N,N‑二甲基氨基乙基氨基‑2‑氧代乙基)‑6H‑吲哚并‑[2,3‑b]喹喔啉的方法，其中所述方法适合用于大规模合成。

技术领域

本发明涉及一种制备9-氯-2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基氨基-2-氧代乙基)-6H-吲哚并-[2,3-b]喹喔啉(rabeximod)的方法，其中所述工艺适合用于大规模合成。该方法的参数稳定，并且该方法适合用于GMP。

背景技术

化合物rabeximod已被描述在欧洲专利申请公开EP1756111A1中，该申请后来以EP1756111B1被授权。rabeximod作为化合物E的制备作为小规模方法被具体描述在EP1756111A1中，但是就如何开发可用于GMP和放大的方法没有任何描述。在小规模实验室方法中以58％的产率制备了Rabeximod，但没有公开用于放大的参数。

本发明的目的是提供一种适合用于大规模合成、产率高、方法参数稳定且适合用于GMP生产的方法。

发明内容

本发明涉及一种制备9-氯-2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基氨基-2-氧代乙基)-6H-吲哚并-[2,3-b]喹喔啉(也被称为rabeximod)的新方法，该方法可以放大到大规模和/或工业规模，例如10kg或更高。该方法也可用于较小规模，例如200g至10kg。

本发明的更多目标和优点将从以下描述和权利要求中显现。

发明描述

在INN下被称为“rabeximod”的化合物具有的IUPAC名称为9-氯-2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基氨基-2-氧代乙基)-6H-吲哚并-[2,3b]喹喔啉，并具有以下分子结构。

在本申请通篇中，术语“Rabeximod”、“rabeximod”或“9-氯-2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基氨基-2-氧代乙基)-6H-吲哚并-[2,3b]喹喔啉”可互换使用，并意指任何固体形式或液体形式的该化合物，除非在给定情况下另有说明或暗示。

在第一方面，本发明涉及一种制备9-氯-2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基氨基-2-氧代乙基)-6H-吲哚并-[2,3-b]喹喔啉(Rabeximod)或其盐的方法，该方法适合用于大规模生产/合成，其中该方法包括以下步骤：

-在足以使吲哚N-H去质子化的碱水溶液和任选的催化剂的存在下，使9-氯-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉的溶液或悬浮液与2-氯-N-(2-二甲基氨基乙基)乙酰胺或其盐反应得到Rabeximod或其盐。

在一个实施方案中，存在催化剂。当存在时，催化剂通常是基于碱金属卤素的催化剂，例如KI(碘化钾)。

在进一步的实施方案中，将9-氯-2,3-二甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹喔啉或其盐溶解在有机溶剂中。通常，此类溶剂是可水混溶性有机溶剂，例如极性水混溶性有机溶剂，例如极性非质子水混溶性有机溶剂，例如环醚，例如THF。典型的实施方案选自乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、THF和甲苯中的一种或多种，任选地与水混合。

在更进一步的实施方案中，将2-氯-N-(2-二甲氨基乙基)乙酰胺或其盐溶解在有机溶剂中，该有机溶剂例如水混溶性有机溶剂，例如极性水混溶性有机溶剂。通常，例如极性非质子水混溶性有机溶剂，例如环醚，例如THF。

在该方法的过程中，2-氯-N-(2-二甲基氨基乙基)乙酰胺可以以游离碱或盐的形式使用。在进一步的实施方案中，2-氯-N-(2-二甲基-氨基乙基)乙酰胺是盐，优选盐酸盐。在另一个实施方案中，2-氯-N-(2-二甲基氨基乙基)乙酰胺以游离碱的形式使用。