[发明专利]用于口服治疗白血病的组合物和方法

说明书

本发明公开了一种治疗具有血液学非肿瘤癌细胞的哺乳动物受试者的方法。该方法包括步骤：(A)将治疗有效量的卤代呫吨、其药学上可接受的盐、内酯或C₁‑C₄烷基酯作为溶解或分散在药学上可接受的水性介质中的第一种癌细胞毒性剂施用于所述哺乳动物受试者。将哺乳动物受试者维持一段时间以足以诱导血液学非肿瘤癌细胞死亡。通常重复涉及的给药。还可以结合将第二治疗有效量的溶解或分散在药学上可接受的介质中的第二种作用不同的癌细胞毒性剂施用于所述哺乳动物受试者来进行涉及的治疗方法。第二种癌细胞毒性剂可以是小分子或完整的抗体或其含补位部分。

发明领域

本发明涉及用于治疗血液(血液学)癌症(如白血病)的口服治疗方案，特别是在儿童中实现这种治疗。

背景技术

成年人每微升(μL)血液具有约7000个白细胞。在这些白细胞中，约65％是粒细胞(约4500/μL)，约30％是单核细胞(约2100/μL)和约5％是淋巴细胞(约350/μL)。Geyton，Textbook of Medical Physiology，第七版，W.B.Saunders Co.，Philadelphia(1986)。当然，上述细胞数量是广义平均值，并且正常患者(即没有疾病的患者)的粒细胞计数通常为约2000至约7000个细胞/μL。

急性成淋巴细胞性白血病(ALL)是从骨髓中开始的血细胞的淋巴系癌症，且其特征在于大量未成熟淋巴细胞(成淋巴细胞)的发展。这种疾病存在两种基本类型。一种影响B细胞(B-ALL)，另一种影响T细胞(T-ALL)。作为急性白血病，ALL进展迅速，并且如果不治疗，通常在数周或数月内是致命的。

ALL发生在儿童和成人中，在三至七岁之间观察到最高比率。约75％的病例发生在6岁之前，在40岁之后继发上升。2001-2014年期间，美国儿童ALL的总发病率为每100万人34.0例，并且在所有种族/种族群体中出现。

ALL通常最初用旨在引起缓解的化疗进行治疗。这随后是进一步的化疗，通常超过三年。治疗通常还包括鞘内化疗(脊髓注射)，因为全身化疗可能对中枢神经系统的渗透有限，并且中枢神经系统是ALL复发的常见部位。

慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是一类其中骨髓产生太多淋巴细胞(特别是B细胞)的癌症。尽管通常认为它是不可治愈的，但CLL在大多数情况下进展缓慢。因此，CLL治疗集中于控制疾病及其症状，而不是完全治愈。当人的症状或血细胞计数表明疾病已经进展到可能影响生活质量的程度时，决定开始CLL治疗。

CLL主要是老年人的疾病，最常发生在50岁以上的人群中，诊断时的中值年龄为70岁。虽然不太常见，但CLL有时影响30至39岁的人群。CLL的发生率随着年龄的增加而非常快速地增加。在美国，诊断后的五年生存率约为83％。

急性骨髓性白血病(AML)在骨髓中作为造血干细胞的失调开始，并且是成人中最常见的白血病形式。它发生在儿童和成人中。在没有治疗的情况下，AML可以在体内快速进展，因为新的白细胞持续产生。

慢性骨髓性白血病(CML)，也称为慢性粒细胞白血病(CGL)，也开始于骨髓，但其进展不如AML那么迅速。在其早期，CML的特征在于白细胞增多、外周血中存在增加数量的未成熟粒细胞、脾肿大和贫血。这些未成熟的粒细胞包括嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。未成熟的粒细胞也在骨髓、脾、肝脏中积累，并且偶尔在其他组织中积累。呈现这种疾病的患者特征性地每微升(μL)具有超过75,000个白细胞，并且计数可以超过500,000/μL。

CML占美国所有白血病的约20％。每年报告每百万人约15例新病例，导致每年约3,000至4,000例新病例。该疾病在45岁以下的人中是罕见的，但发病率迅速上升到65岁，并且此后保持升高。患有慢性骨髓性白血病的患者从诊断时起的中值寿命大约为4年。

约60％至80％的CML患者发展成母细胞危象。母细胞危象代表了急性白血病的一种表现。母细胞上某些标志物的存在有时表明这些细胞在母细胞危象期间的淋巴来源。